Sisu
- Varajase uurimistöö väljakutsed ja piirangud
- Terapeutiliste vaktsiinide tõus
- Mis on HIV-vaktsiiniuuringute tulevik?
- Kas vaktsiiniuuringud on kulutatavate miljardite väärt?
Nüüd, enam kui 35 aastat pärast epideemiat, ei ole me veel näinud midagi, mis läheneks elujõulisele kandidaadile, kas viiruse leviku tõkestamiseks või HIV-nakkuse tagamiseks viiruse tõrjeks ilma narkootikume kasutamata.
Kas see tähendab tingimata, et me pole kogu selle aja jooksul kuhugi jõudnud? Kuigi see võib näida nii, näib lõputuna näiv avalike ebaõnnestumiste jada, kuid tõsi on see, et meil oli 1980. ja 90. aastatel väga vähe vahendeid viiruse geneetiliste saladuste avamiseks.
Kas meie käsutuses on üha rohkem neid tööriistu - alates täiustatud 3D-elektronmikroskoopiast kuni järgmise põlvkonna geenide redigeerimiseni -, kas oleme lähemal HIV-i raskesti ravitava ravimi leidmisele?
Varajase uurimistöö väljakutsed ja piirangud
Fakt on see, et isegi 1984. aastal teadsid teadlased tõhusate vaktsiinide väljatöötamisel väljakutseid. Tehnoloogia hindamise büroo esitatud kongressi aruandes märkisid uurijad, et:
"Ei AIDS-i elusviiruse vaktsiinid ega terved inaktiveeritud preparaadid, mis sisaldavad AIDS-i viiruse geneetilist materjali, ei anna praegu palju lubadusi," lisades samas, et "kui (HIV) geneetilised mutatsioonid on piisavalt olulised ... on seda keeruline välja töötada tõhus vaktsiin. "
Dilemmale lisas asjaolu, et paljud vaktsiini väljatöötamiseks vajalikud tehnoloogiad olid sel ajal suures osas eksperimentaalsed, eriti tänapäevastes vaktsiiniuuringutes kasutatud rekombinantse DNA meetodid.
Kuid isegi nende varajaste ebaõnnestumiste korral said teadlased palju teadmisi traditsioonilise vaktsiinikujunduse piiramise kohta, nimelt:
- et nn "täielikult tapetud" vaktsiinid (milles HIV hävitatakse füüsiliselt kas antibiootikumide, kemikaalide, kuumuse või kiirguse mõjul) ei stimuleeri asjakohast immuunvastust.
- et lihtsalt keha loomuliku immuunsuse aktiveerimine pole piisav, kuna HIV tapab just immuunvastust orkestreerivad rakud (CD4 T-rakud), jättes keha võimatuks tõhusa kaitse loomiseks.
- et kõrge mutatsioonimäär annab HIV-ile tohutu geneetilise mitmekesisuse, mis muudab ühe vaktsiini loomise, mis suudaks neutraliseerida kõik HIV-i varianditüübid, uskumatult keeruline, kui mitte võimatu.
Terapeutiliste vaktsiinide tõus
Viimastel aastakümnetel on palju uuringuid keskendunud terapeutiliste vaktsiinide väljatöötamisele. Lühidalt, kui vaktsiinikandidaat ei suuda nakatumist täielikult ära hoida, võib see juba nakatunutel haiguse progresseerumist aeglustada või isegi peatada. Terapeutilise vaktsiini tõhusaks pidamiseks peavad ametivõimud oletama, et see peaks lõpetama vähemalt 50% nakatunutest inokuleeritud inimestel.
Oleme viimastel aastatel sellele eesmärgile lähemale jõudnud, mitte rohkem kui RV144 kohtuprotsess See Tai uuring, mis ühendas kaks erinevat vaktsiinikandidaati (mõlemad olid ise kehvemad), näitas vaktsiinigrupis osalejate ja platseebogrupis osalejate infektsioonide tagasihoidlikku vähenemist 31%.
Sellele kohtuprotsessile järgnes peagi RV505, mis pidi laienema nendele tulemustele, ühendades "esmase" vaktsiini "võimendava" vaktsiiniga, mis asub puudega adenoviiruses (tavaline külmetusega seotud viirusetüüp). Kuid selle asemel katse katkestati ennetähtaegselt 2013. aasta aprillis, kui teatati, et rohkem vaktsiinis osalejaid oli nakatunud kui vaktsiinivälised.
Pärast seda väljendasid paljud teadlaskonnad muret RV505 poolt tühjaks jäänud ruumi pärast, viidates sellele, et see võib vaktsiinialgatusi aastakümneteks väga hästi tagasi lükata.
Mis on HIV-vaktsiiniuuringute tulevik?
Vaatamata RV505 ebaõnnestumisele jätkasid mitmed väiksemad katsed erinevate praimeri / korduva kasutamise strateegiate uurimist. Esimene neist,RV305, on värbanud 167 HIV-negatiivset osalejat varasemast RV144 uuringust Tais. Uuringu eesmärk on välja selgitada, kas täiendavad kordusinokulatsioonid suurendavad kaitset üle 31 protsendi piiri.
Teine uuring, mida nimetatakseRV306uurib erinevat tüüpi revaktsineerivate vaktsiinide efektiivsust, kui neid kasutatakse koos algsete RV144 vaktsiinidega.
Vahepeal on suur osa hiljutistest uuringutest keskendunud nn kick-kill strateegiatele. Kombineeritud lähenemisviisi eesmärk on kasutada spetsiaalseid raviaineid HIVi varjatud rakulistest reservuaaridest eemale tõrjumiseks, samal ajal kui teine aine (või ained) tapab vabalt ringleva viiruse.
Viirusreservuaaride puhastamisel on olnud mõningaid edusamme, sealhulgas HDAC inhibiitorite (antipsühhootikumiks liigitatud ravimitüüp) kasutamine. Kuigi meil on palju õppida selle kohta, kui laialdaselt need varjatud veehoidlad võivad olla, näib lähenemine paljutõotav.
Samamoodi on teadlased teinud edusamme immunoloogiliste ainete väljatöötamisel, mis on võimelised ergutama keha loomulikku immuunsust. Selles strateegias on kesksel kohal nn neutraliseerivad antikehad (bNabs) - spetsiaalsed valgud, mis on võimelised hävitama paljusid HIV alatüüpe (erinevalt mitteühtlaselt neutraliseerivatest antikehadest, mis on võimelised hävitama ühte tüve).
Uurides eliidi HIV-kontrollijaid (isikud, kellel on kaasasündinud vastupanu HIV-le), on teadlased suutnud tuvastada ja stimuleerida paljude lootustandvate bNAb-de tootmist. Siiski jääb endiselt keskne küsimus: kas teadlased võivad stimuleerida ulatuslikku vastust HIV-i tapmiseks, ilma et see kahjustaks nakatunud inimest? Praeguseks on edasiminek olnud paljutõotav, kui see on tagasihoidlik.
Neid katseid peetakse oluliseks, kuna need põhinevad varasematel vaktsiinirikkedel saadud õppetundidel, nimelt:
- Ebaõnnestumine ei tähenda alati lüüasaamist. AIDVAXi vaktsiin, mis 2003. aastal kahes inimkatses ebaõnnestus, määrati RV144 uuringu jaoks edukalt uuesti võimendavaks vaktsiiniks.
- 50 protsenti pole meie käeulatusest väljas. Tegelikult näitas Tai uuring, et vaktsiinide efektiivsus oli esimesel aastal enam kui 60 protsenti, aegade edenedes järk-järgult. See viitab sellele, et täiendavad inokuleerimised või võimendamisstrateegiad võivad pakkuda suuremat ja püsivamat kaitset.
- Peame leidma võimalused "konkurentsi piiramiseks". Hiljutised uuringud on näidanud, et konkureerivad antikehad võivad olla RV505 rikke keskmes. Geneetiline modelleerimine viitab sellele, et vaktsiinid mitte ainult ei stimuleerinud immunoglobuliin G (IgG) antikehade tootmist, nagu see oli ette nähtud, vaid ajendas ka immunoglobuliin A (IgA) antikehade tõusu, mis summutas kaitsvat toimet. Nende leidmine tähendab ületamist või on see konkurentsiefekt tõenäoliselt suurim edasiminek.
- Tõenäoliselt ei leia me ühte vaktsiini.Enamik eksperte nõustub, et HIV-i likvideerimiseks või terapeutiliseks "raviks" võib kasutada kombineeritud lähenemisviisi. Kombineerides traditsioonilisi vaktsiinide ja immunoloogilisi lähenemisviise, usuvad paljud, et saame HIV-i nurka seada nii nakatumisvõime kui ka võime eest end avastamise eest varjata.
Kas vaktsiiniuuringud on kulutatavate miljardite väärt?
Ajal, mil HIV-i vahendeid kas vähendatakse või suunatakse ümber, on mõned hakanud kahtlema, kas järkjärguline tõendite kogumine katsete ja eksimuste abil garanteerib vaktsiiniuuringutele juba kulutatud 8 miljardit dollarit. Mõni arvab, et see on inim- ja rahaliste vahendite raiskamine, samas kui teised, nagu Robert Gallo, on väitnud, et praegused vaktsiinimudelid pole piisavalt tugevad, et õigustada järkjärgulist lähenemist.
Teisest küljest, kui hakkame rakkude vahendatud immuunsusest ja laias laastus neutraliseerivate antikehade stimuleerimisest rohkem aru saama, usuvad teised, et neid teadmisi saab hõlpsasti rakendada ka HIV-uuringute muudes tahkudes.
2013. aastal antud intervjuushooldaja ajaleht Françoise Barre-Sinoussi, keda peetakse HIV-i avastajaks, avaldas kindlustunnet, et funktsionaalne ravi võib järgmise 30 aasta jooksul silma paista.
Kas ennustus tekitab ootusi või summutab lootust, on selge, et edasiliikumine on ainus reaalne võimalus. Ja et ainus tõeline rike on see, millest me midagi ei õpi.