Sisu
- Definitsioon ja põhitõed
- Angiogeneesi roll vähi kasvus
- Angiogeneesi protsess
- Angiogeneesi reguleerimine
- Angiogeneesi tüübid
- Angiogenees ja vähiravi
- Angiogeneesi inhibiitorid
- Antiangiogeenne dieet
Angiogenees hõlmab uute veresoonte idanemist või jagamist veresoontest, mis on juba kohal (olemasolev veresoonkond), erinevalt terminist vaskulogenees, mis tähendab uute veresoonte "päritolu". Selle tähtsuse tõttu reguleerivad angiogeneesi hoolikalt mõlemad ained, mis protsessi stimuleerivad ja pärsivad.
Definitsioon ja põhitõed
Termin angiogenees tuleneb tüvisõnadest angio, mis tähendab verd, ja genees, mis tähendab moodustumist. Termin lümfangiogenees viitab nii uute veresoonte kui ka lümfisoonte moodustumisele.
Ajalugu
Angiogeneesi mõiste püstitati esimest korda mõni sajand tagasi, kuid kasvaja kasvu sõltuvus angiogeneesist saadi hästi aru alles 1970. aastate alguses, kui Judah Folkman kahtlustas, et uute veresoonte moodustumise ärahoidmine väikeste vähkide korral võib nende kasvu ära hoida. Esimene angiogeneesi pärssiv ravim kiideti heaks 2004. aastal.
Hea vs halb angiogenees (normaalne vs ebanormaalne)
Uute veresoonte vajadusel võib angiogenees olla normaalne ja tervislik kehaline protsess. See toimub laste kasvu osana, kui menstruatsiooniga naistel langeb iga kuu emaka limaskesta ja kui haava paranemise protsessis on vaja uusi veresooni. Teadlased otsivad tegelikult võimalusi võimendama angiogenees koekahjustuse taustal, näiteks pärast infarkti.
Nagu paljude kehas toimuvate protsesside puhul, valitseb siiski ka tasakaal. Vähi korral võimaldab see uute veresoonte moodustumine (angiogenees) kasvajatel kasvada.
Angiogenees tähendab põhimõtteliselt sama, mis neovaskularisatsioon, ehkki neovaskularisatsioon viitab mis tahes tüüpi veresoontele (arter, veen, kapillaar, lümfisoon).
Angiogenees vs vaskulogenees
On mitmeid termineid, mis kirjeldavad veresoonte kasvu mõningate oluliste erinevustega. Angiogenees viitab juba olemas veresooned. Vaskulogenees viitab seevastu de novo (originaal) veresoonte moodustumine embrüos. Need de novo veresooned tekivad ebaküpsetest rakkudest, mida nimetatakse angioblastideks ja mis eristuvad (muutuvad küpsemaks) endoteelirakkudeks. (Siiski on mõned uuringud, mis viitavad sellele, et vaskulogenees võib mängida rolli mõnedes vähkkasvajates.)
Angiogeneesi roll vähi kasvus
Angiogenees pakub vähi vastu huvi, kuna vähkkasvajate kasvuks ja metastaasideks on vaja uute veresoonte moodustumist. Selleks, et vähid saaksid kasvada umbes ühest millimeetrist (1 mm), peab toimuma angiogenees. Vähid teevad seda, sekreteerides aineid, mis stimuleerivad angiogeneesi ja seega vähi kasvu.
Roll metastaasis (levik)
Lisaks sellele, et vähkkasvajate kasv ja naaberkudedesse tungimine on vajalik protsess, on metastaaside tekkeks vajalik ka angiogenees. Vähirakkude reisimiseks ja uue kodu loomiseks kusagil väljaspool nende päritolu peavad need rakud tooma oma uutesse kohtadesse uusi veresooni.
Angiogeneesi protsess
Angiogeneesi protsess hõlmab mitut etappi, mis hõlmavad endoteelirakke (anumaid ümbritsevad rakud). Need sisaldavad:
- Algatamine: Angiogeneesi protsess peab olema aktiveeritud mingi signaali abil (enne seda arvatakse, et veresooned peavad laienema ja muutuma läbilaskvamaks)
- Idanemine ja kasv (levik)
- Ränne
- Toru moodustamine
- Diferentseerimine (küpsemine)
Vähid värbavad ka peritsüütidena tuntud rakke, mis on olulised uute veresoonte toetamisel.
Kogu protsessi reguleerivad hoolikalt valgud, mis võivad mõlemal viisil tasakaalu kallutada; kas angiogeneesi aktiveerimine või pärssimine. Kõigis nendes etappides mängib olulist rolli kasvaja mikrokeskkond ehk tavaline kude, mis ümbritseb kasvajat.
Kui see toimub
Tavaliselt võib angiogeneesi mõelda kui "välja lülitatud". Kui haava parandamiseks või pärast menstruatsiooni on vaja uusi veresooni, võib protsess uuesti sisse lülitada, kuid tavaliselt a väga lühikese aja jooksul. Isegi kui angiogenees on "sisse lülitatud", reguleeritakse seda ümbritsevas keskkonnas signaalidega hoolikalt.
Arvatakse, et hapniku puudus (hüpoksia) kasvajas stimuleerib angiogeneesi. See juhtub siis, kui kasvaja pinna ja mahu suhe on liiga madal, et ainult difusioon kasvaja "toita". Hüpoksiale reageerides saadavad vähirakud sõnumeid või "signaale" läheduses asuvatele veresoontele, mis stimuleerivad anumaid kasvama uusi kasvajat varustavaid laiendeid.
See on näide kasvaja mikrokeskkonna olulisusest, kuna vähirakud "värbavad" nende läheduses nende läheduses olevaid normaalseid rakke.
(Selle signaaliülekande üksikasjad jäävad selle artikli reguleerimisalast välja, kuid arvatakse, et hüpoksia vähirakkudes põhjustab hüpoksia indutseeritava teguri tootmist. See tegur suurendab omakorda geenide ekspressiooni (viib kodeeritud valkude tootmiseni) geenide poolt), mis viivad angiogeneesini. Üks neist geenidest on VEGF.)
Kuidas see toimub
Vastuseks hüpoksiale võivad vähirakud kas ise signaale eritada või mõjutada teisi rakke signaale eritama. Ühe sellise sõnumitooja näide on VEGF ehk vaskulaarne enodoteliaalne kasvufaktor. VEGF seondub omakorda normaalsete endoteelirakkude (veresooni vooderdavate rakkudega) VEGF-retseptoritega, andes neile märku kasvada (ja suurendades nende ellujäämist). Vähi korral nõuab angiogenees aga nii aktiveerivaid tegureid kui ka inhibeerivate tegurite pärssimist.
Angiogeneesi reguleerimine
Kasutasime ülaltoodud VEGF-i näidet, kuid tegelikult on kümneid valke, mis nii aktiveerivad kui ka pärsivad angiogeneesi. Kuigi aktiveerivate tegurite suurenenud aktiivsus on oluline, arvatakse, et angiogeneesi tekkeks vähis ei piisa ainult aktiveerimisest. Samuti peavad veresoonte kasvu pidurdavad tegurid näitama vähem aktiivsust kui nad muidu.
Aktiveerimine ja aktiveerivad tegurid
Erinevate signaaliradade kaudu saab stimuleerida (aktiveerida angiogeneesi) mitmeid valke. Mõned neist hõlmavad järgmist
- Vaskulaarne endoteeli kasvufaktor (VEGF): VEGF "väljendub" umbes 50% vähkkasvajatest
- Trombotsüütidest tuletatud kasvufaktor (PDGF)
- Põhiline fibroblastide kasvufaktor (bFGF)
- Ümberkujundav kasvutegur
- Kasvajanekroosifaktor (TNF)
- Epidermise kasvufaktor
- Hepatotsüütide kasvufaktor
- Granulotsüütide kolooniaid stimuleeriv faktor
- Platsenta kasvufaktor
- Interleukiin-8
- Muud ained, sealhulgas muud tsütokiinid, ensüümid, mis lõhustavad veresooni ja palju muud
Kasvaja kasvu korral töötavad aktiveerivad tegurid sageli koos. Näiteks võivad VEGF-ga aktiveeritud endoteelirakud eritada trombotsüütidest pärinevat kasvufaktorit. PDGF seondub omakorda peritsüütide retseptoritega (ülal märgitud toetavad rakud). See seondumine põhjustab peritsüütide sekreteerimist rohkem VEGF-i, suurendades seega protsessi.
Inhibeerimine ja angiogeensed inhibiitorid
Samuti on mitmeid aineid, millel on angiogeneesi peatamiseks või ärahoidmiseks pärssiv roll. Mõned neist hõlmavad järgmist:
- Angiostatiin
- Endostatiin
- Interferoon
- Trombotsüütide tegur 4
- Trombospondiin-1 valk (see valk näib pärssivat endoteelirakkude kasvu ja migratsiooni ning aktiveerib rakusurma põhjustavaid ensüüme)
- Prolaktiin
- Interleukiin-12
Nagu märgitud, nõuab vähi angiogenees nii angiogeneesifaktorite aktiveerimist kui ka vähendatud inhibeerimist. Selle ilmnemise näide on TP53 mutatsioonide (mutatsioonid esinevad ligikaudu pooltel vähktõvest) juuresolekul. Geen p53 kodeerib valku (kasvajavalk 53), mis kaitseb vähi tekke eest. Kui valk on ebanormaalne (toodetud muteerunud geeni poolt), on üks mõju trombospondiin-1 inhibeeriva faktori vähenenud tootmisel.
Angiogeneesi ja metastaaside reguleerimine
Angiogeneesi reguleerimine (aktiveerivate ja inhibeerivate tegurite tasakaal) aitab selgitada, miks vähk levib mõnes koes (näiteks luudes, maksas või kopsudes) tõenäolisemalt kui teistes. Mõni kude tekitab rohkem inhibeerivaid tegureid kui teine.
Angiogeneesi tüübid
Angiogeneesil on kaks peamist tüüpi (on ka vähem levinud tüüpe, mida siin ei käsitleta):
- Angiogeneesi tärkamine: Angiogeneesi idandamine on kõige paremini mõistetav angiogeneesi vorm ja see kirjeldab, kuidas uued veresooned idanevad olemasolevatest anumatest sisuliselt, umbes nagu puuharude kasv puu suurenedes.
- Angiogeneesi jagamine: seda nimetatakse ka intususeptiivseks angiogeneesiks, angiogeneesi jagamist kirjeldati esmakordselt 1986. aastal
Oluline on märkida, et kui angiogeneesi käivitab hüpoksia (nagu vähi puhul), ei ole tekitatud veresooned "normaalsed", vaid on struktuurselt ebanormaalsed, nii et need jaotuvad kasvajas ebaühtlaselt ja isegi siis võib verevool olema ebaühtlane ja ebajärjekindel.
Angiogenees ja vähiravi
Angiogeneesi käsitlemine võib mängida rolli ravis angiogeneesi inhibiitorite kasutamise kaudu, kuid on oluline märkida, et angiogenees võib mõjutada ka teisi ravimeetodeid. Näiteks võib uute veresoonte moodustumine (kuna need erinevad tavalistest veresoontest) häirida kemoteraapia ravimite võimet jõuda kasvajani.
Angiogeneesi inhibiitorid
Angiogeneesi inhibiitorid (angiogeneesi vastased ravimid) on ravimid, mis blokeerivad kasvajate võimet moodustada uusi veresooni ning seega kasvada ja levida. Need ravimid võivad mitmetes erinevates punktides häirida angiogeneesi protsessi. Mõned neist ravimitest pärsivad angiogeneesi, seondudes otse VEGF-iga (vaskulaarne endoteeli kasvufaktor), nii et see ei saa enam protsessi stimuleerivaid signaale saata. Muud ravimid toimivad protsessi erinevates kohtades. Kuna need on suunatud vähi kasvuga seotud radadele, nimetatakse neid sihipärasteks ravimeetoditeks.
Erinevalt paljudest vähiravimitest võivad need ravimid mõnikord töötada erinevate vähitüüpide vahel. Lisaks võib resistentsuse väljakujunemine olla vähem mures kui praegu kasutatavate paljude ravimeetodite puhul. See tähendab, et kasvaja lähedal olevad normaalsed rakud (kasvaja mikrokeskkond) võivad nende toimet häirida, tootes valke, mis võimaldavad jätkata angiogeneesi, ja arvatakse, et see sekkumine võib olla vähemalt osaliselt vastutav ravimite madalama efektiivsuse eest inimestel võrreldes mida on laboris nähtud.
Mõned praegu saadaval olevad ravimid ja vähid, mille korral neid mõnikord kasutatakse, on järgmised:
- Affinitor või Zortress (everoliimus): metastaatiline rinnavähk, neuroendokriinsed kasvajad (kõhunääre või PNET-id), neeruvähk, subependümaalne hiidrakuline astrotsütoom (healoomuline ajukasvaja)
- Avastin (bevatsizumab): kopsuvähk, neeruvähk ja pärasoolevähk.
- Caprelsa (vandetaniib): kilpnäärmevähk (medullaarne)
- Cometriq (kabozantiniib): neeruvähk, medullaarne kilpnäärmevähk
- Cyramza (ramutsirumab): maovähk, pärasoolevähk, kopsuvähk
- Inlyta (aksitiniib): neeruvähk
- Lenvima (lenvatiniibmesülaat)
- Nexavar (sorafeniib): neeruvähk, maksavähk, kilpnäärmevähk
- Revlimid (lenalidomiid): hulgimüeloom, mantelrakuline lümfoom
- Stivarga (regorafeniib): Seedetrakti strooma kasvajad, pärasoolevähk
- Sutent (sunitiniib): neeruvähk, pankrease neuroendokriinsed kasvajad, seedetrakti strooma kasvajad
- Synovir või Thalomid (talidomiid): hulgimüeloom
- Votrient (pazopaniib): pehmete kudede sarkoom, neeruvähk
- Zaltrap (ziv-afibercept): kolorektaalne vähk
Angiogenees koos teiste vähiravidega
Angiogeneesi inhibiitorid on tavaliselt kõige tõhusamad, kui neid kombineeritakse teiste ravimitega, näiteks keemiaraviga. Seda, miks seda tehakse, on angiogeneesi inhibiitorite toimemehhanismi abil lihtsam mõista. Angiogeneesi inhibiitorid ei tapa vähirakke, vaid lihtsalt töötavad selle nimel, et vältida nende kasvu ja levikut (metastaase). Seetõttu tuleb kasvajast vabanemiseks nende ravimitega kombineerida muid ravimeetodeid.
Kõrvalmõjud
Angiogeneesil on tavalised kõrvaltoimed, nagu väsimus, kõhulahtisus, halb haavade paranemine ja hüpotüreoidism, kuid see võib mõnikord põhjustada ka tõsiseid kõrvaltoimeid. Mõned neist hõlmavad järgmist:
- Verejooks
- Verehüübed
- Kõrge vererõhk
- Südamepuudulikkus
- Seedetrakti perforatsioon
- Tagumine pöörduva leukoentsefalopaatia sündroom, ajukahjustus, mis võib põhjustada peavalu, segasust, nägemise kaotust ja krampe
Antiangiogeenne dieet
Angiogeensete toiduainete (toidud, millel on angiogeneesi pärssivad komponendid) roll vähiravis on inimestel teadmata, ehkki prekliinilised uuringud (labori ja loomade uuringud) on näidanud, et dieedil võiks olla oma roll.Dieedist rääkides on oluline rõhutada, et antiangiogeenne dieet, isegi kui see on tulevikus vähi ravis abiks, ei asenda standardset vähiravi.
See tähendab, et paljud toidud, mida võiks klassifitseerida antiangiogeenseteks, on osa tervislikust toitumisest, mida soovitab enamik onkolooge. Mõned neist toiduainetest hõlmavad järgmist:
- Ristõielised köögiviljad: brokkoli, lillkapsas, lehtkapsas, rooskapsas, redis
- Tsitruselised toidud: apelsinid, sidrunid, greip
- Vürtsid: küüslauk, petersell, tumeric, muskaatpähkel
- Marjad: vaarikad, mustikad, murakad, maasikad
Uuringud, mis käsitlevad konkreetsete toitude rolli tervises ja haigustes, on olnud erinevad ja mõnikord pettumust valmistavad ning näib, et võtmetähtsusega on toitumine, mis sisaldab rikkalikult erinevaid fütokemikaale (taimseid kemikaale) sisaldavaid toite. Sel põhjusel soovitab Ameerika Vähiuuringute Instituut süüa iga päev toitu "vikerkaar". Vahemere dieeti on seostatud madalama surmaohuga üldiselt ning 2019. aasta uuring näitas, et Vahemere dieet on antiangiogeense toidu poolest väga rikas.
Toit, mis võib aidata võidelda kopsuvähigaAngiogenees muudes terviseseisundites
Angiogenees mängib rolli mitte ainult vähi, vaid ka paljude terviseseisundite korral. Düsreguleeritud angiogenees on oluline:
- Ateroskleroos
- Diabeetiline retinopaatia
- Vanusega seotud kollatähni degeneratsioon
- Mõned autoimmuunhaigused, näiteks reumatoidartriit ja psoriaas
Nii nagu angiogeneesi peatamise või vähendamise ravimeetodid on osutunud tõhusaks mõne vähi ravis ja võivad aidata mõnede silmahaiguste ja autoimmuunhaiguste korral, võib angiogeneesi stimuleerimise viiside leidmine osutuda kasulikuks südame isheemiatõve (verevoolu puudumisest tingitud südamehaigused) korral. koronaararterid), nahahaavandid diabeetikutel, perifeersete veresoonte haigustel ja haavade paranemise soodustamisel.
Sõna Verywellist
Vähi angiogeneesi uurimine on kriitilise tähtsusega, kuna sellel on oma osa kasvu ja levikus kõik vähitüübid kui ka muud haigused. Kuna see protsess nõuab kasvaja läheduses normaalsete rakkude värbamist, siis loodavad kudede mikrokeskkonda uurivad uuringud loodetavasti rohkem valgustada, miks angiogeneesi pärssimine on tänapäeval viinud vähiravis vähem kui optimaalsete reaktsioonideni.