Sisu
Onkogeenid on muteerunud geenid, mis võivad aidata kaasa vähi arengule. Muteerimata olekus on kõigil geenid, mida nimetatakse proto-onkogeenideks. Kui proto-onkogeenid on muteerunud või arvukalt suurenenud (amplifikatsioon) tänu DNA kahjustusele (näiteks kokkupuude kantserogeenidega), võivad nende geenide poolt toodetud valgud mõjutada raku kasvu, paljunemist ja ellujäämist ning potentsiaalselt põhjustada moodustumist pahaloomulise kasvaja.Paigas on palju kontrolle ja tasakaalu ning vähi areng nõuab kõige sagedamini mutatsioone või muid geneetilisi muutusi nii onkogeenides kui ka kasvaja supressor-geenides (geenid, mis toodavad valke, mis kahjustatud rakke kas parandavad või kõrvaldavad).
Kuidas onkogeenid põhjustavad vähki
Vähk tekib kõige sagedamini siis, kui a seeria proto-onkogeenide mutatsioonidest (põhjustades nende muutumist onkogeenideks) ja kasvaja supressor-geenides kasvab rakk kontrollimatult ja kontrollimatult. Vähi arengust on aga palju lihtsam aru saada, vaadeldes aja jooksul tekkivaid erinevaid etappe ja regulatsiooni puudumist.
Protonkogeenid ja onkogeenid
Protonkogeenid on normaalsed geenid, mis esinevad igaühe DNA-s. Need geenid on "normaalsed", kuna neil on oluline roll rakkude normaalses kasvus ja jagunemises ning need on eriti olulised loote kasvu ja arengu jaoks raseduse ajal.
Need geenid toimivad plaanina, mis kodeerib rakkude kasvu käivitavaid valke. Probleem tekib siis, kui neid geene hilisemas elus muteeritakse või aktiveeritakse (kui neist saavad onkogeenid), kus need võivad põhjustada vähkkasvaja moodustumist.
Enamik onkogeene algab normaalsete proto-onkogeenidena. Onkogeenide poolt toodetud valgud erinevad aga proto-onkogeenide toodetud valkudest selle poolest, et neil puuduvad normaalsed reguleerivad funktsioonid.
Kui proto-onkogeenide poolt toodetavad tooted (valgud) alluvad kasvufaktorite ja muude rakkude kasvu stimuleerivate signaalide olemasolule, võivad onkogeenide produktid viia rakkude kasvu isegi siis, kui neid muid signaale pole. Selle tulemusena hakkavad rakud ületama normaalsete ümbritsevate rakkude arvu ja moodustavad kasvaja.
Aktiveerimisrežiimid (kuidas proto-onkogeenidest saavad onkogeenid)
On mitmeid viise, kuidas normaalsed proto-onkogeenid võivad aktiveeruda (muutuda) nii, et neist saavad onkogeenid. Protsess võib alata siis, kui kantserogeenid (vähki tekitavad ained) keskkonnas põhjustavad proto-onkogeeni mutatsiooni või amplifikatsiooni.
Loomkatsed on näidanud, et keemilised kantserogeenid võivad põhjustada mutatsioone, mis muunduvad ras proto-onkogeenid onkogeenideks. See leid sobib, kuna KRAS-i mutatsioonid kopsuvähis esinevad sagedamini suitsetanud inimestel kui mitte kunagi suitsetajatel.
See tähendab, et DNA kahjustus võib rakkude normaalse kasvu ajal juhtuda õnnetusena; isegi kui me elaksime kantserogeenidest vabas maailmas, tekiks vähk.
DNA kahjustusel võib olla mitu vormi:
- Punktmutatsioonid: Muutused ühes aluses (nukleotiidis), samuti insertsioonid või deletsioonid DNA-s võivad põhjustada funktsiooni muutva valgu ühe aminohappe asenduse.
- Geenivõimendid: Geeni lisakoopiate tulemusel tekib või "ekspresseeritakse" rohkem geeniprodukti (rakkude kasvu põhjustavad valgud).
- Ümberpaigutused / ümberkorraldused: DNA osa liikumine ühest kohast teise võib toimuda mitmel viisil. Mõnikord paigutatakse proto-onkogeen kromosoomi teise kohta ja asukoha tõttu on ekspressioon suurem (valku toodetakse suuremas koguses). Muul ajal võib proto-onkogeen sulanduda teise geeniga, mis muudab proto-onkogeeni (nüüd onkogeeni) aktiivsemaks.
Mutatsioonid võivad esineda ka regulatoorses või promootorpiirkonnas proto-onkogeeni lähedal.
Onkogeenid versus kasvaja summutaja geenid
On kahte tüüpi geene, mis muteerudes või muul viisil muutudes võivad suurendada vähi tekkimise ohtu: onkogeenid ja kasvaja supressorid. Mõlema geeni muutuste kombinatsioon on sageli seotud vähi arenguga.
Isegi kui proto-onkogeeni muundamiseks onkogeeniks tekivad sellised DNA kahjustused nagu punktmutatsioonid, on paljud neist rakkudest parandatud. Teist tüüpi geenid, tuumori supresseerivad geenid, kodeerivad valke, mis toimivad kahjustatud DNA parandamiseks või kahjustatud rakkude kõrvaldamiseks.
Need valgud võivad aidata vähiriski vähendada isegi siis, kui onkogeen on olemas. Kui esineb ka mutatsioone kasvaja supressor-geenides, on vähi tekkimise tõenäosus suurem, kuna ebanormaalseid rakke ei parandata ja nad jäävad ellu apoptoosi (programmeeritud rakusurma) asemel.
Onkogeenide ja kasvaja supressorite geenide vahel on mitu erinevust:
OnkogeenidEnamasti autosoomne dominantne, see tähendab, et vähiriski tõstmiseks tuleb muteerida ainult ühte koopiat geenist
Sisse lülitatud mutatsiooniga (funktsiooni suurenemine)
Lahtrit autona vaadates saab visualiseerida kui gaasipedaali
Kõige sagedamini (kuid mitte alati) autosomaalselt retsessiivne, enne kui see suurendab vähktõve tekkeriski, peab mõlema koopia mutatsioon ilmnema
Mutatsiooni abil välja lülitatud
Lahtrit autona vaadates saab visualiseerida piduripedaalina
Alates mutatsioonidest kuni vähini
Nagu varem märgitud, algab vähk tavaliselt pärast mutatsioonide kuhjumist rakus, kaasa arvatud need, mis sisalduvad mitmes proto-onkogeenis ja mitmetes kasvaja supressor-geenides. Omal ajal arvati, et normaalse raku vähirakuks muundamiseks on vaja ainult onkogeenide aktiveerimist, mille tulemuseks on kontrolliväline kasv, kuid nüüd teame, et kõige sagedamini on vaja ka muid muudatusi (näiteks muutused) mis pikendavad ärritunud rakkude ellujäämist).
Need muutused toovad kaasa mitte ainult rakud, mis kasvavad ja jagunevad kontrollimatult, vaid ei suuda reageerida ka rakkude suremise normaalsetele signaalidele, ei austa teiste rakkudega piire (kaotavad kontakti inhibeerimise) ja muid omadusi, mis põhjustavad vähirakkude erinevat käitumist kui tavalised rakud.
Vähirakud vs tavalised rakud: kuidas need erinevad?Mõni vähitüüp on aga seotud ainult ühe geeni mutatsioonidega, näiteks lapseea retinoblastoom, mis on põhjustatud RB1 nime all tuntud geeni mutatsioonist.
Pärilikkus (iduliin) versus omandatud (somaatilised) mutatsioonid
Mutatsioonidest ja vähist rääkimine võib tekitada segadust, kuna arvestada tuleb kahte erinevat tüüpi mutatsioonidega.
- Iduliini mutatsioonid: Pärilikud või iduliini mutatsioonid on geenimutatsioonid, mis esinevad sündides ja esinevad kõigis keharakkudes. Iduliini mutatsioonide näited on BRCA geenides (kasvaja supressor geenid) ja mitte-BRCA geenides, mis suurendavad rinnavähi tekkimise riski.
- Somaatilised mutatsioonid: Somaatilised või omandatud mutatsioonid on seevastu need, mis tekivad pärast sündi ega kandu edasi ühelt põlvkonnalt teisele (mitte pärilikud). Need mutatsioonid ei esine kõigis rakkudes, vaid esinevad pigem teatud tüüpi rakkudes selle raku muutumisel pahaloomuliseks või vähkkasvajaks. Paljud vähi raviks kasutatavad sihtotstarbelised ravimeetodid on kavandatud nende konkreetsete mutatsioonide põhjustatud rakkude kasvu muutuste käsitlemiseks.
Onkoproteiinid
Onkoproteiinid on toode (valgud), mida kodeerivad onkogeenid ja mis tekivad geeni transkribeerimisel ja tõlkimisel (RNA-le "koodi kirjutamise" protsess ja valkude tootmine).
Onkoproteiinide tüüpe on palju, sõltuvalt olemasolevast spetsiifilisest onkogeenist, kuid enamik töötab rakkude kasvu ja jagunemise stimuleerimise, rakusurma (apoptoosi) või rakkude diferentseerumise (protsess, mille käigus rakud muutuvad ainulaadseks) stimuleerimiseks. Need valgud võivad mängida rolli ka juba esineva kasvaja progresseerumises ja agressiivsuses.
Ajalugu
Onkogeenide kontseptsioon oli teoreetiline juba üle sajandi, kuid esimene onkogeen eraldati alles 1970. aastal, kui vähki põhjustavas viiruses, mida nimetatakse rous sarkoomiviiruseks (kana retroviirus), avastati onkogeen. Oli hästi teada, et mõned viirused ja muud mikroorganismid võivad põhjustada vähki ja tegelikult põhjustavad need nähtamatud organismid 20–25% vähkidest kogu maailmas ja umbes 10% Ameerika Ühendriikides.
Enamik vähkkasvajaid ei teki seoses nakkusliku organismiga ja 1976. aastal leiti, et paljud rakulised onkogeenid on muteerunud proto-onkogeenid; inimestel tavaliselt esinevad geenid.
Sellest ajast saadik on palju teada saadud nende geenide (või nende poolt kodeeritavate valkude) toimimise kohta, vähi ravis on põnevaid edusamme saadud vähkkasvaja eest vastutavate onkoproteiinide suunamisel.
Tüübid ja näited
Erinevat tüüpi onkogeenidel on erinev mõju kasvule (toimemehhanismid) ja nende mõistmiseks on kasulik vaadata, mis on seotud rakkude normaalse proliferatsiooniga (rakkude normaalne kasv ja jagunemine).
Enamik onkogeene reguleerib rakkude paljunemist, kuid mõned pärsivad diferentseerumist (rakkude muutumise ainulaadseteks rakutüüpideks) või soodustavad rakkude ellujäämist (pärsivad programmeeritud surma või apoptoosi). Hiljutised uuringud viitavad ka sellele, et mõnede onkogeenide poolt toodetud valgud töötavad immuunsüsteemi pärssimiseks, vähendades võimalust, et immuunrakud, näiteks T-rakud, tunnevad ära ja kõrvaldavad ebanormaalsed rakud.
Raku kasv ja jagunemine
Siin on rakkude kasvu ja jagunemise protsessi väga lihtsustatud kirjeldus:
- Kasvu stimuleeriv kasvutegur peab olema.
- Kasvutegurid seonduvad raku pinnal oleva kasvufaktori retseptoriga.
- Kasvuteguri retseptori aktiveerimine (kasvufaktorite seondumise tõttu) aktiveerib signaali edastavaid valke. Järgneb signaalide kaskaad, et sõnum tõhusalt raku tuuma edastada.
- Kui signaal jõuab rakutuuma, algatavad tuumas olevad transkriptsioonifaktorid transkriptsiooni.
- Seejärel mõjutavad rakutsükli valgud raku progresseerumist läbi rakutsükli.
Kuigi onkogeene on üle 100 erineva funktsiooni, saab need jagada mitmeks peamiseks tüübiks, mis muudavad normaalse raku isemajandavaks vähirakuks. Oluline on märkida, et mitmed onkogeenid toodavad valke, mis toimivad rohkem kui ühes neist piirkondadest.
Kasvutegurid
Mõni onkogeeniga rakk muutub iseseisvaks, muutes (sünteesides) kasvufaktorid, millele nad reageerivad. Kasvutegurite suurenemine üksi ei vii vähini, kuid võib põhjustada rakkude kiiret kasvu, mis suurendab mutatsioonide võimalust.
Näiteks võib tuua proto-onkogeeni SIS, mis muteerudes põhjustab trombotsüütidest pärineva kasvufaktori (PDGF) ületootmist. Suurenenud PDGF esineb paljudes vähkkasvajates, eriti luuvähk (osteosarkoom) ja ühte tüüpi ajukasvaja.
Kasvuteguri retseptorid
Onkogeenid võivad rakkude pinnal aktiveerida või suurendada kasvufaktorite retseptoreid (millega kasvufaktorid seonduvad).
Üks näide hõlmab HER2 onkogeeni, mille tulemuseks on märkimisväärselt suurenenud HER2 valkude arv rinnavähirakkude pinnal. Ligikaudu 25% -l rinnavähkidest on HER2 retseptoreid 40–100 korda suurem kui normaalsetes rinnarakkudes. Teine näide on epidermise kasvufaktori retseptor (EGFR), mida leidub umbes 15% mitteväikerakk-kopsuvähkides.
Signaali ülekandvalgud
Teised onkogeenid mõjutavad valke, mis on seotud raku retseptorilt tuuma signaalide edastamisega. Nendest onkogeenidest on ras perekond kõige levinum (KRAS, HRAS ja NRAS), mis on kokku ligikaudu 20% vähkidest. Sellesse kategooriasse kuulub ka melanoomis sisalduv BRAF.
Mitteretseptorvalgu kinaasid
Kaskaadis on ka retseptorivälised valgukinaasid, mis kannavad signaali retseptorilt tuuma.
Kroonilise müelogeense leukeemiaga seotud tuntud onkogeen on Bcr-Abl geen (Philadelphia kromosoom), mis on põhjustatud 9. ja 22. kromosoomi segmentide translokatsioonist. Kui selle geeni poolt toodetud valk, türosiinikinaas, seda pidevalt toodab tulemuseks on pidev signaal raku kasvamiseks ja jagunemiseks.
Transkriptsioonifaktorid
Transkriptsioonifaktorid on valgud, mis reguleerivad rakkude sisenemist ja nende arengut rakutsükli jooksul.
Näiteks võib tuua Myc geeni, mis on liiga aktiivne selliste vähkide korral nagu mõned leukeemiad ja lümfoomid.
Rakutsükli kontrollvalgud
Rakutsükli kontrollvalgud on onkogeenide produktid, mis võivad rakutsüklit mõjutada mitmel erineval viisil.
Mõned, näiteks tsükliin D1 ja tsükliin E1, töötavad rakutsükli konkreetsete etappide, näiteks G1 / S kontrollpunkti kaudu.
Apoptoosi regulaatorid
Onkogeenid võivad toota ka onkoproteiine, mis vähendavad apoptoosi (programmeeritud rakusurma) ja viivad rakkude pikema ellujäämiseni.
Näiteks on Bcl-2, onkogeen, mis toodab rakumembraaniga seotud valku, mis hoiab ära rakusurma (apoptoosi).
Onkogeenid ja vähiravi
Onkogeenide uurimine on mänginud olulist rolli mõnes vähi uuemas ravivõimaluses ning mõistnud, miks mõned konkreetsed ravimeetodid ei pruugi mõne inimese jaoks nii hästi töötada.
Vähid ja onkogeenisõltuvus
Vähirakkudel on tavaliselt palju mutatsioone, mis võivad mõjutada paljusid raku kasvu protsesse, kuid mõned neist onkogeenidest (muteerunud või kahjustatud proto-onkogeenid) mängivad vähirakkude kasvus ja ellujäämises suuremat rolli kui teised. Näiteks on rinnavähiga seotud mitmeid onkogeene, kuid vähesed näivad olevat vähi progresseerumiseks hädavajalikud. Vähkide sõltuvust nendest konkreetsetest onkogeenidest nimetatakse onkogeenisõltuvus.
Teadlased on ära kasutanud seda tuginemist konkreetsetele onkogeenidele - vähi vanasõnalisele "Achilleuse kannale" - selliste ravimite väljatöötamiseks, mis on suunatud nende geenide poolt toodetud valkudele. Näited hõlmavad järgmist:
- Ravim Gleevec (imatiniib) kroonilise müelogeense leukeemia korral, mis on suunatud signaaliandurile abl
- HER2 suunatud teraapiad et sihtrakud on HER-2 / neu onkogeenisõltuvusega rinnavähi korral
- EGFR-i suunatud teraapiad kopsuvähi EGFR-onkogeenisõltuvusega vähkide korral
- BRAF-i inhibiitorid BRAF-i onkogeenisõltuvusega melanoomides
- Sellised ravimid nagu Vitrakvi (larotrektiiniib) mis pärsivad NTRK sulandgeenide poolt toodetud valke ja võivad olla efektiivsed mitmetel onkogeeni sisaldavatel vähkidel
- Muud sihipärased ravimeetodid sealhulgas ravimid, mis on suunatud Krasele kõhunäärmevähi korral, tsükliin D1 söögitoruvähi korral, tsükliin E maksavähi korral, beeta-kateniin jämesoolevähi korral ja palju muud
Onkogeenid ja immunoteraapia
Onkogeenide poolt toodetud valkude mõistmine on aidanud teadlastel mõista ka seda, miks mõned vähihaiged võivad immunoteraapiaravimitele paremini reageerida kui teised, näiteks miks EGFR mutatsiooni sisaldava kopsuvähiga inimesed reageerivad kontrollpunkti inhibiitoritele vähem.
2004. aastal leidis üks teadlane, et RAS-mutatsioonidega vähirakud toodavad ka tsütokiini (interleukiin-8), mis töötab immuunvastuse pärssimiseks. Suurel osal kõhunäärmevähkidest on RAS-mutatsioonid ja arvatakse, et immuunvastuse pärssimine onkogeeni poolt võib aidata selgitada, miks immunoteraapia ravimid on nende vähkide ravimisel olnud suhteliselt ebaefektiivsed.
Muud onkogeenid, mis näivad immuunsüsteemi negatiivselt mõjutavat, on EGFR, beeta-kateniin, MYC, PTEN ja BCR-ABL.
Sõna Verywellist
Protokoonogeenide, onkogeenide ja tuumori supresseerivate geenide mõistmine aitab teadlastel mõista nii vähi tekkimist ja progresseerumist põhjustavaid protsesse kui ka vähktõve ravimeetodeid, tuginedes onkogeenide toodete konkreetsele toimele. Kui lisateave on kättesaadav, on tõenäoline, et need avastused viivad vähktõve ravimiseks lisaks täiendavatele ravimeetoditele, vaid aitavad lahti harutada vähktõvega seotud protsesse, nii et saab teha ka ennetavaid meetmeid.