Sisu
- Mis on amüloid-beeta?
- Sünapsi hävitamine
- Aktiin ja Cofilin
- Narkootikumide sihtmärgid
- Alternatiivsed teooriad
Kuigi paljudele küsimustele pole veel vastuseid, soovitab amüloidkaskaadi hüpotees, et amüloid-beeta-nimelise peptiidi liigne kogunemine on Alzheimeri tõve võtmesündmus: see akumuleerumine käivitab rea sündmusi, mille tagajärjeks on ajurakkude surm ja lõpuks Alzheimeri tõbi.
Mis on amüloid-beeta?
Amüloid-beeta, mida nimetatakse ka beeta-amüloidiks, moodustub suurest valgust, mida nimetatakse amüloidi eellasvalguks (APP). Teadlased ei tea veel täpselt APP funktsiooni, kuid see võib mõjutada ajurakkude aktiivsust.
Spetsiaalsed ensüümid (nn sekretaas) lõikavad seda valku kindlates kohtades ja selle "lõhustumise" üks produktidest on amüloid-beeta peptiid.
Need amüloid-beeta peptiidid koonduvad nn oligomeerideks ja amüloidi kaskaadi hüpoteesi kohaselt on just need oligomeerid ajurakkudele toksilised, põhjustades Alzheimeri tõves väga varajasi kognitiivseid probleeme.
Hiljem moodustavad need oligomeerid naastud, mis on iseloomulikud Alzheimeri tõvele, kuid just oligomeerid - vastupidiselt naastudele - on tegelikud toksilised ained.
Sünapsi hävitamine
Tegelikult ajakirjas avaldatud uuringud Teadus 2013. aastal leiti, et amüloid-beeta hakkab sünapsi hävitama, enne kui see laguneb närvirakkude surmani viivatesse naastudesse.
Geneetiliselt muundatud hiirte abil tegid uurijad kindlaks uue valgu, mida nimetatakse hiirtel PirB ja inimestel LilrB2, mis meelitab amüloid-beeta klastreid ja käivitab kaskaadi biokeemilisi tegevusi, mille tulemuseks on sünapside hävitamine.
PirB-ta hiired olid resistentsed Alzheimeri tõvega seotud mälu lagunemise ja sünapsi kadumise suhtes.
Aktiin ja Cofilin
Lisaks täpsustati uurimistöös veel üks ensüüm, kofiliin, ja selle koostoime aktiinvalguga võib olla võti Alzheimeri tõve mälu languse mõistmiseks.
Aktiin on sünaptilise struktuuri säilitamiseks oluline ehitusplokk. Cofilin lagundab aktiini.
Kui amüloid-beeta seondub PirB-ga, kiireneb kofiliini aktiivsus, mille tulemuseks on aktiini hävitamine ja sünapside halvenemine, mis põhjustab mälukaotust.
Narkootikumide sihtmärgid
Amüloid-beeta hüpotees on olnud oluline Alzheimeri tõve ennetamiseks ja raviks kasutatavate ravimite väljatöötamisel. Kuid siiani pole ravimifirmadel sellega erilist edu olnud.
Solanezumab
2016. aastal lõpetas Eli Lilly Alzheimeri tõve solanezumabi uuringud pärast seda, kui patsiendid, kes seda võtsid, ei näidanud paranemisnähte võrreldes platseebot saanud patsientidega.
Ravimit, mis oli mõeldud amüloidnaastude kogunemise vähendamiseks ajus, uuriti 2 129 patsiendil, kellel diagnoositi Alzheimeri tõvest tingitud kerge dementsus, osales rahvusvahelises EXPEDITION3 uuringus.
Kuigi uuringud näitavad, et solanezumab oli efektiivne amüloid-beeta naastude lagundamisel, ei mõjutanud ravim kognitiivset funktsioneerimist.
Verubecestat
2017. aastal lõpetas Merck Alzheimeri tõve verubekestaadi - beeta-amüloidi eellasvalku lõhustava ensüümi 1 (BACE) inhibiitori - uuringud.
Uuringus, milles osales 1958 patsienti, kellel oli kerge kuni mõõduka Alzheimeri tõve kliiniline diagnoos, leiti, et ravim vähendab beeta-amüloidi taset aju-seljaaju vedelikus, kuid ei mõjutanud mälu ega kognitiivseid funktsioone.
Uuring katkestati varakult efektiivsuse puudumise ja kõrvaltoimete tõttu, sealhulgas lööve, kukkumised ja vigastused, unehäired, enesetapumõtted, kaalulangus ja juuksevärvi muutus.
Alternatiivsed teooriad
Kuigi amüloidi kaskaadi hüpoteesi toetavad mitmed tõendid, on sellel ka mitmeid väljakutseid. Esiteks, naastudesse kogunev amüloid-beeta esineb nii normaalse vananemise kui ka Alzheimeri tõve korral.
Teise jaoks moodustavad teise valgu, mida nimetatakse tau, hoiused, mis korreleeruvad paremini Alzheimeri tõve kognitiivsete probleemidega kui naastud.
Lõpuks on ka teisi alternatiivseid teooriaid, näiteks mitokondriaalse kaskaadi hüpotees, mis on välja pakutud Alzheimeri tõve põhjustavate selgitustena.