Sisu
- Vastus immuunkontrollpunkti blokeerimisele: biomarkerid
- Paranduse olek ei ühti
- Vähk ja immuunsüsteem: keeruline koostoime
- Sõna Verywellist
Hea uudis on see, et tänu immuunsuse kontrollpunkti inhibiitoriteks nimetatud ravimite hiljutisele edule on immunoteraapia kasutamine vähi raviks taaselustatud. Lisaks immuunsuse kontrollpunkti inhibiitorite väljatöötamisele leiavad teadlased võimalusi, kuidas paremini välja selgitada selliste ravimite parimad kandidaadid.
Teisisõnu soovivad eksperdid kokku panna, millised patsiendid saavad seda tüüpi immunoteraapiat kõige tõenäolisemalt, st kelle vähk võib selle ravi tagajärjel kõige tõenäolisemalt kahaneda või isegi kaduda.
Vastused pole otsesed, seetõttu tasub selle edasijõudva uurimistöö põhitõdede mõistmiseks veidi aega võtta.
Vastus immuunkontrollpunkti blokeerimisele: biomarkerid
Teadlased uurivad võimalusi tuvastada, millised immunoteraapiad on iga patsiendi jaoks kõige tõhusamad. Ideaalis sooviks onkoloog (vähiravile spetsialiseerunud arst) testida inimese vähirakke biomarkeri (või mitme biomarkeri) leidmiseks.
Need biomarkerid ennustaksid inimese tõenäosust reageerida konkreetsele immunoteraapiale. Nii ei raisata aega ja võimalikke kahjulikke mõjusid ravimile, mis on teadaolevalt seda tüüpi vähirakkude jaoks vähem efektiivne.
Kolm vähi biomarkerite näidet, mis võivad aidata ennustada inimese vastust immuunkontrolli inhibiitoritele:
- PD-L1 ekspressioon (kas kasvaja rakud ekspresseerivad valku, mida nimetatakse programmeeritud surmaligandiks 1)
- Mutatsioonikoormus (kas kasvaja rakkudel on palju geneetilisi mutatsioone)
- Paranduse staatuse mittevastavus (kas kasvaja rakkudes on puudujäägid parandatud või osavad)
Uurime neid kolme biomarkerit lähemalt. Nii saate mõista natuke teadust, miks immuunsüsteemi kontrollpunkti inhibiitor võib töötada ühe inimese jaoks ja mitte teise jaoks.
PD-L1 ekspressioon
PDL-1 on valk, mida ekspresseeritakse mõnede vähirakkude pinnal. Selle eesmärk on petta immuunsüsteem, et nad arvavad, et need vähirakud on terved või "head". Nii väldib kasvaja immuunsüsteemi rünnakut - alatu, samas keerukat ja kõrvalehoidlikku taktikat.
Siiski on nüüd ravimeid, mis blokeerivad PD-L1. Nii tuvastab vähi immuunsüsteem, kuna vähirakud on nii-öelda maski kaotanud. Ravimeid, mis blokeerivad PD-L1, nimetatakse immuunsüsteemi kontrollpunkti inhibiitoriteks ja nende hulka kuuluvad:
- Tecentriq (atezolizumab): blokeerib PD-L1
- Bavencio (avelumab): blokeerib PD-L1
- Imfinzi (durvalumab): blokeerib PD-L1
Need ravimid on olnud abiks paljude erinevate vähkkasvajate ravis, nagu põievähk, mitteväikerakk-kopsuvähk ja Merkeli rakkude nahavähk.
Samuti on olemas immuunkontrolli punkti inhibiitorid, mis blokeerivad PD-1 (mis seondub PD-L1-ga ja mida võivad ekspresseerida ka vähirakud), ja nende hulka kuuluvad:
- Opdivo (nivolumab): blokeerib PD-1
- Keytruda (pembrolizumab): blokeerib PD-1
Uuringud näitavad, et need ravimid on kasulikud selliste vähivormide raviks nagu melanoom, mitteväikerakk-kopsuvähk, neeruvähk, põievähk, pea- ja kaelavähk ning Hodgkini lümfoom.
Otsides biomarkereid, mis määraksid inimese reageerimise tõenäosuse ühele ülalnimetatud ravimist, on teadlased alustanud vähirakkude testimist PD-L1 suhtes. Tõepoolest, kuigi uuringud näitavad, et PD-L1 ekspressioon on üks teguritest, mis on kõige tihedamalt seotud reageerimisega PD-L1 või PD-1 blokaatorile, tuleb siiski veel uurida.
Teisisõnu, PD-L1 ekspressioon üksi ei pruugi olla piisav näitaja selle kohta, kas inimese vähk kahaneb või kaob ühe ülalnimetatud ravimiga. See pole täiuslik biomarker, kuid seni hea.
Mutatsioonikoormus
Lisaks PD-L1 ekspressioonile vähirakkudes on teadlased uurinud seost kasvaja mutatsioonikoormuse ja selle reaktsiooni vahel immuunkontrollpunkti inhibiitorile.
Esiteks peate mutatsioonikoormuse mõistmiseks mõistma, mis on mutatsioon ja kuidas see on seotud vähiga.
Mis on mutatsioon?
Mutatsioon on geeni moodustava DNA järjestuse muutus. Mutatsioonid võivad olla pärilikud (see tähendab, et need edastati teie vanematelt) või omandatud.
Omandatud mutatsioonide korral esineb mutatsioon ainult somaatilistes rakkudes (kõik keha rakud, kuid munarakk ja seemnerakud), mistõttu neid ei saa järgmisele põlvkonnale edasi anda. Omandatud mutatsioonid võivad ilmneda keskkonnateguritest, nagu päikesekahjustused või suitsetamine, või veast, mis tekib siis, kui raku DNA kopeerib ennast (nimetatakse replikatsiooniks).
Nagu tavalistes rakkudes, esinevad omandatud mutatsioonid ka vähirakkudes ja teatud tüüpi vähkidel on mutatsioonide määr suurem kui teistel. Näiteks on kaks vähitüüpi, millel on palju somaatilisi mutatsioone, kopsuvähk alates kokkupuutest sigaretisuitsuga ja melanoom, kokkupuude päikesega.
Mis on suur vastastikune koormus?
On uuringuid, mis viitavad sellele, et suure somaatiliste mutatsioonide (suurema mutatsioonikoormusega) kasvajad reageerivad immuunsuse kontrollpunkti inhibiitoritele tõenäolisemalt kui kasvajad, millel on madalam geneetiliste mutatsioonide määr.
See on mõttekas, kuna suurema mutatsioonide korral oleks kasvaja inimese immuunsüsteemile teoreetiliselt paremini äratuntav. Teisisõnu, kõigi nende geenijärjestuse kõrvalekalletega on raske end varjata.
Tegelikult loovad need uued geenijärjestused lõpuks uusi kasvajaspetsiifilisi valke, mida nimetatakse neoantigeenideks. Immuunsüsteem tunneb loodetavasti ära need neoantigeenid, mida rünnatakse (nn immunogeense vähi neoantigeenid, kuna need kutsuvad esile immuunvastuse).
Paranduse olek ei ühti
Inimkeha läbib rakkude replikatsiooni käigus tehtud DNA-vigade parandamiseks pideva parandusprotsessi. Seda protsessi DNA-vigade parandamiseks nimetatakse mittevastavuse parandamiseks.
Immuunsuse kontrollpunkti inhibiitorite uuringud on näidanud, et inimese immuunteraapia reaktsiooni ennustamiseks võib kasutada kasvaja mittevastavuse seisundit. Täpsemalt, kasvajad, mis on mittevastavuse parandamise puudulikud (see tähendab, et mittevastavuse parandamise geeni mõlemad koopiad on muteerunud või vaigistatud) ei suuda DNA vigu parandada.
Kui vähirakkudel on vähenenud võime DNA-kahjustusi parandada, võivad nad koguneda palju mutatsioone, mis muudavad need immuunsüsteemile äratuntavaks. Teisisõnu, nad hakkavad üha enam välja nägema tavalistest (vähivähkideta) rakkudest.
Uuringud näitavad, et mittevastavuse parandamise puudulikkusega vähk sisaldab palju valgeliblesid, mis on vereringest lahkunud kasvajasse sisenemiseks - märk tugevast immuunvastusest ja viide sellele, et see vähk on immuunravi suhtes palju haavatavam.
See on vastupidine mittevastavuse parandamiseks asjatundlikele vähkidele, kus valgete vereliblede kasvajate infiltratsioon on väike.
Vähk ja immuunsüsteem: keeruline koostoime
Kontrollpunkti valke suunavate immunoteraapiate tekkimine on vähki ravivatele ja taluvatele inimestele põnevust ja lootust toonud. Kuid arvestades PD-L1 ekspressiooni ebatäiuslikku biomarkerit, tuleb kindlaks teha ja uurida teisi usaldusväärseid biomarkereid. Kuigi mutatsioonikoormus ja DNA parandamise mittevastavus on suurepärased algused, tuleb testid patsientidele kasutamiseks siiski valideerida.
Sellega tuleneb inimese võimaluse reageerimine konkreetsele immunoteraapiale tõenäoliselt nii-öelda kasvaja geneetilise profiili mitut tüüpi andmete analüüsist.
Sõna Verywellist
Lõpuks on oluline, et siin esitatud keerukate üksikasjadega ei jääksite liiga kinni.
Pigem palun mõistke, et kuigi paljulubavad ja ülipõnevad, on immuunkontrolli punkti inhibiitorid FDA heaks kiidetud ainult konkreetsete vähitüüpide ja staadiumide raviks. Need võivad olla vastus teie või teie lähedase jaoks, kuid võivad näidata tohutut edu uute vähiravimite väljatöötamisel. Mõlemal juhul jää lootustandvaks ja jätka oma vastupidavat teekonda.