BRCA-ga mitteseotud geenimutatsioonid, mis suurendavad rinnavähi riski

Sisu

• Pärilik rinnavähk
• Mitte-BRCA geenimutatsioonid
• Rinnavähk ja geneetiline testimine
• Päriliku rinnavähi tugi

Lisaks sageli räägitavatele BRCA geenimutatsioonidele on märkimisväärne arv neid muud pärilikud geenimutatsioonid, mis suurendavad rinnavähi tekkimise riski. Tegelikult arvatakse, et mutatsioonid enam kui 100 geenis aitavad kaasa riskile ja rinnavähi riski suurendavate mitte-BRCA geenimutatsioonide arv kasvab eeldatavasti, kui meie teadmised vähi geneetikast suurenevad.

Lisaks BRCA1 ja BRCA2 geenimutatsioonidele hõlmavad mõned neist mutatsioone ATM-is, PALB2, PTEN, CDH1, CHEK2, TP53, STK11, PMS2 ja palju muud. Vaatame, kui olulised on need mitte-BRCA1 / BRCA2 mutatsioonid perekondliku rinnavähi korral ja mõned neist sagedamini leitud omadustest.

Pärilik rinnavähk

Praegu arvatakse, et 5–10 protsenti rinnavähkidest on geneetilised või perekondlikud (kuigi see arv võib muutuda, kui me rohkem teada saame), kuid mitte kõik need vähid pole tingitud BRCA mutatsioonidest.

Kõige rohkem on 29 protsendi (ja tõenäoliselt palju vähem) pärilike rinnavähkide test positiivne BRCA1 või BRCA2 geenimutatsioonide suhtes ja paljud inimesed tegelevad teiste teadaolevate geneetiliste muutuste testimisega.

Kuna päriliku vähi taga on teadus väga ärevusttekitav, rääkimata segasest ja mittetäielikust, on kasulik alustada rääkides geenimutatsioonide bioloogiast ja sellest, kuidas need DNA muutused mängivad rolli vähi arengus.

Päritud ja omandatud geenimutatsioonid

Mutatsioonidest rääkides on oluline eristada pärilikke ja omandatud geenimutatsioone.

Omandatud või somaatilised geenimutatsioonid on viimastel aastatel palju tähelepanu saanud, kuna need mutatsioonid põhjustavad muutusi, mis ajendavad vähi kasvu. Suunatud ravimeetodid, ravimid, mis on suunatud nende muutustega seotud spetsiifilistele radadele, on märkimisväärselt parandanud mõne vähi, näiteks kopsuvähi, ravi.

Omandatud mutatsioonid aga ei esine sünnist alates, vaid tekivad raku vähirakuks saamise käigus igal ajal pärast sündi. Need mutatsioonid mõjutavad ainult mõnda keha rakku. Need ei ole päritud vanemalt, vaid on pigem "omandatud", kuna rakkudes olev DNA puutub kokku keskkonna kahjustuste või keha normaalsete ainevahetusprotsesside tagajärjel.

Pärilikud ehk idurealised mutatsioonid on seevastu geneetilised muutused, millega inimesed sünnivad ja mida kannavad edasi üks või mõlemad vanemad. Need mutatsioonid mõjutavad kõiki keharakke. Just need pärilikud mutatsioonid (ja muud geneetilised muutused) võivad suurendada võimalust, et inimesel tekib vähk, ja võtta arvesse nn pärilikku või perekondlikku rinnavähki.

Pärilik (iduliin) vs omandatud (somaatilised) geenimutatsioonid

Kuidas pärilikud geenimutatsioonid vähiriski suurendavad?

Paljud inimesed mõtlevad, kuidas täpselt ebanormaalne geen või geenide kombinatsioonid võivad viia rinnavähini, ja lühike bioloogiline arutelu on abiks paljude küsimuste mõistmisel, näiteks miks mitte kõigil, kellel on need mutatsioonid, vähk areneb?

Meie DNA on plaan või kood, mida kasutatakse valkude tootmiseks. Kui kaart või kood on vale (näiteks konkreetse geeni "kiri"), annab see vale sünteesimiseks valed suunad. Ebanormaalne valk ei suuda siis oma tavapärast tööd täita. Kõik geenimutatsioonid ei suurenda vähiriski ja tegelikult enamus seda ei tee. Rakkude kasvu ja jagunemise eest vastutavad geenide mutatsioonid või "juhimutatsioonid" on need, mis põhjustavad vähkkasvajate kasvu. On kahte peamist tüüpi geene, mis muteerudes võivad põhjustada kontrollimatut kasvu, mida nimetatakse vähiks: onkogeenid ja tuumori supresseerivad geenid.

Mitmed suurema rinnavähi riskiga seotud geenid on kasvaja supressorid. Need geenid kodeerivad valke, mis toimivad rakkude DNA kahjustuste (keskkonnas sisalduvate toksiinide või rakkude normaalsete ainevahetusprotsesside kahjustused) parandamiseks, rakkude kõrvaldamiseks, mida ei saa parandada, või reguleerivad kasvu muul viisil. Geenid BRCA1 ja BRCA2 on kasvaja supresseerivad geenid.

Paljud neist geenidest on autosoomsed retsessiivsed, mis tähendab, et iga inimene pärib igalt vanemalt ühe geeni koopia ja vähiriski suurendamiseks tuleb mõlemad koopiad muteerida. Lihtsamalt tähendab see, et vähktõve tekitamiseks peavad koos tegutsema geneetiliste ja keskkonnategurite kombinatsioon (teise geeni omandatud mutatsioon). Sellele lisades peab rakust vähirakuks saamiseks tavaliselt esinema mitu mutatsiooni.

Mida tähendab vähi geneetiline eelsoodumus

Geenide läbitungimine

Kõik geenimutatsioonid või geneetilised muutused ei suurenda rinnavähi riski samal määral ja see on oluline mõiste kõigile, kes kaaluvad geneetilisi teste, eriti kuna paljud inimesed on kuulnud BRCA mutatsioonide põhjustatud väga suurest riskist. Geenitungivus on määratletud kui mutatsiooniga inimeste osakaal, kes kogevad seda seisundit (antud juhul areneb rinnavähk).

Mõne mutatsiooni korral on rinnavähi risk väga kõrge. Teiste jaoks võib riski suurendada ainult 1,5 korda. Võimalikest ennetusvõimalustest rääkides on see oluline mõista.

Epigeneetika

Teine oluline geneetika ja vähi mõistmisel oluline mõiste on epigeneetika, ehkki siin üksikasjalikult uurida on liiga keeruline. Oleme õppinud, et muutused DNA-s, mis ei hõlma muutusi aluspaarides (nukleotiidides) või valku kodeerivates "tähtedes", võivad olla vähi tekkes sama olulised. Teisisõnu, DNA selgroo struktuurimuutuste asemel võivad esineda molekulaarsed muutused, mis muudavad sõnumi lugemist või väljendamist.

Mitte-BRCA geenimutatsioonid

BRCA geenimutatsioonid on kõige tuntumad rinnavähiga seotud geneetilised kõrvalekalded, kuid on olnud selge, et on naisi, kellel on perekonnaajaloo põhjal kalduvus rinnavähile ja kelle test on negatiivne.

2017. aasta uuringust selgus, et BRCA mutatsioonid moodustasid pärilikest rinnavähkidest ainult 9–29 protsenti. Isegi kui testiti veel 20–40 teadaolevat mutatsiooni, oli positiivne ainult 4–11 protsenti naistest. Teisisõnu, 64–86 protsenti päriliku rinnavähi kahtlusega naistest testis negatiivselt nii BRCA kui ka 20–40 muud mutatsiooni.

Mitte-BRCA1 / BRCA2 perekondlik rinnavähk

Meie teadmised rinnavähi riski tõstvate geenimutatsioonide kohta on endiselt puudulikud, kuid nüüd teame, et päriliku rinnavähiga on seotud vähemalt 72 geenimutatsiooni. Arvatakse, et need mutatsioonid (ja teised veel avastamata) põhjustavad 70–90 protsenti pärilikest rinnavähkidest, mille BRCA geenimutatsioonide tulemused on negatiivsed. Nende muude mutatsioonide kirjeldamiseks on loodud lühend BRCAX, mis seisab BRCA1 BRCA2-ga seotud perekondlik rinnavähk.

Päriliku rinnavähiga seotud 72 geneetilist mutatsiooni

Allpool toodud geneetilised kõrvalekalded erinevad nende esinemissageduse, seotud riski suuruse, rinnavähi tüübi ja muude mutatsioonidega seotud vähkide poolest.

Enamik neist rinnavähkidest on omaduste poolest (nagu vähitüüp, östrogeeniretseptori seisund ja HER2 staatus) sarnased mitte-pärilike või juhuslike rinnavähkidega, kuid on ka erandeid. Näiteks on mõned mutatsioonid tugevamalt seotud kolmekordse negatiivse rinnavähiga, sealhulgas mutatsioonid BARD1, BRCA1, BRCA2, PALB2jaRAD51D.

Varieeruvus mutatsioonides

Kõik inimesed, kellel on järgmised geenimutatsioonid, pole ühesugused. Üldiselt võib nende geenide muteerumine olla sadu. Mõnel juhul toodab geen kasvaja kasvu pärssivaid valke, kuid valgud ei toimi nii hästi kui tavalised valgud. Muude mutatsioonide korral ei pruugi valk üldse tekkida.

BRCA (lühike ülevaade võrdluseks)

BRCA 1 geenimutatsioonid ja BRCA2 geenimutatsioonid on mõlemad seotud nii rinnavähi kui ka mõne muu vähi tekke suurema riskiga, ehkki need kaks erinevad selle riski osas mõnevõrra.

Keskmiselt 72 protsendil BRCA1 mutatsiooniga naistest ja 69 protsendil BRCA2 geene muteerunud naistest areneb rinnavähk 80. eluaastaks.

Lisaks võivad nende mutatsioonidega seotud rinnavähid erineda. BRCA1 mutatsioonidega naiste rinnavähk on tõenäolisemalt kolmekordne. Umbes 75 protsenti on östrogeeniretseptori negatiivsed ja ka HER2-positiivsed. Neil on ka tõenäolisem kõrgem kasvajaaste. BRCA2 mutatsioonidega naiste rinnavähk on seevastu sarnane vähktõvega naistel, kes ei ole BRCA geenimutatsiooni kandjad.

ATM-i geen (ATM-seriin / treoniinikinaas)

ATM-geen kodeerib valke, mis aitavad rakkude kasvu kiirust kontrollida. Samuti aitavad nad kahjustatud rakke (rakud, millel on toksiinide poolt DNA-kahjustused) parandada, aktiveerides ensüüme, mis seda kahjustust parandavad.

Neil, kellel on muteerunud geeni kaks koopiat, on aeg-ajalt esinev autosomaalne retsessiivne sündroom, mida nimetatakse ataksia-telangiektaasiaks. Ataksia-teleangiektaasia korral suurendavad defektsed valgud mitte ainult vähiriski, vaid põhjustavad ka mõne aju raku liiga varase suremise, mille tulemuseks on progresseeruv neurodegeneratiivne häire.

Inimestel, kellel on ainult üks muteeritud geenikoopia (umbes 1 protsent elanikkonnast), on rinnavähi tekkimise risk kogu elu jooksul 20–60 protsenti.

Inimestel, kellel on see mutatsioon, arvatakse olevat eelsoodumus varases eas rinnavähki, samuti kahepoolse rinnavähi tekkeks.

Rinnavähi sõeluuring rindade MRI-dega on soovitatav alates 40-aastasest ja naised võivad soovida kaaluda ennetavaid mastektoomiaid. Ühe muteerunud ATM-geeniga inimesed näivad olevat eelsoodunud ka kilpnäärme- ja kõhunäärmevähki ning on kiirguse suhtes tundlikumad.

PALB2

PALB2 geeni mutatsioonid on ka päriliku rinnavähi oluline põhjus. Geen PALB2 kodeerib valku, mis töötab koos BRCA2 valguga rakkudes kahjustatud DNA parandamiseks. Üldiselt on rinnavähi risk PALB2 mutatsiooniga kogu elu jooksul kuni 58 protsenti, kuigi see võib vanuse järgi varieeruda. Alla 40-aastastel naistel on risk 8–9 korda suurem, kuid üle 60-aastastel naistel umbes viis korda suurem.

Nende hulgas, kellel on üks geeni koopia, areneb 14 protsendil rinnavähk 50. eluaastaks ja 35 protsenti 70. eluaastaks (vähem kui BRCA mutatsioonide korral).

Inimestel, kellel on PALB2 mutatsioon ja kellel on rinnavähk, võib olla suurem risk haigusesse surra.

Inimestel, kes pärivad muteerunud PALB2 geeni 2 koopiat, on teatud tüüpi Fanconi aneemia, mida iseloomustab punaste vereliblede, valgete vereliblede ja trombotsüütide väga madal arv.

CHEK2

CHEK2 geen kodeerib valku, mis aktiveerub siis, kui DNA kahjustub. See aktiveerib ka teisi rakkude parandamisega seotud geene.

CHEK2 kärpivate mutatsioonide kandjate eluaegsed riskid on 20 protsenti naisel, kellel pole kahjustatud sugulast, 28 protsenti naisel, kellel on üks teise astme sugulane, 34 protsenti naisel, kellel on üks esimese astme sugulane, ja 44 protsenti naine, kellel on nii esimese kui ka teise astme sugulane.

Nii meestel kui naistel suurendab geen ka käärsoolevähi ja mitte-Hodgkini lümfoomi riski.

CDH1

CDH1 mutatsioonid põhjustavad päriliku maovähi sündroomi.

Inimestel, kes selle geeni pärivad, on elu jooksul maovähi tekkeks kuni 80 protsenti ja lobulaarse rinnavähi tekkeks kuni 52 protsenti.

Geen kodeerib valku (epiteelne kadheriin), mis aitab rakkudel üksteise külge jääda (vähirakkude ja normaalsete rakkude üks erinevusi on see, et vähirakkudel puuduvad need adhesioonikemikaalid, mis panevad need kleepuma). Selle mutatsiooni pärinud inimeste vähk on tõenäolisem metastaaside tekkeks.

PTEN

Mutatsioonid PTEN-geenis on üks levinumaid kasvaja supressori geenimutatsioone. Geen kodeerib valke, mis reguleerivad rakkude kasvu ja aitavad rakkudel ka kokku jääda.

Geeni mutatsioonid näivad suurendavat vähirakkude kasvajast eraldumise ja metastaaside tekkimise ohtu. PTEN on seotud nii PTEN hamartoma kasvaja sündroomi kui ka Cowdeni sündroomiga.

Naistel, kellel on PTEN-mutatsioon, on elu jooksul rinnavähi tekkimise oht kuni 85 protsenti, samuti on neil suurenenud risk healoomuliste rinnanäärmete muutuste tekkeks, nagu fibrotsüstiline haigus, adenoos ja intraduktaalne papillomatoos.

Need mutatsioonid on seotud ka emaka vähi (ja healoomuliste emaka fibroidide), kilpnäärmevähi, käärsoolevähi, melanoomi ja eesnäärmevähi suurenenud riskiga.

Vähiga mitteseotud sümptomid hõlmavad suurt pea suurust (makrotsefaalia) ja kalduvust moodustada healoomulisi kasvajaid, mida nimetatakse hamartoomideks.

STK11

STK11 mutatsioonid on seotud geneetilise seisundiga, mida nimetatakse Peutz-Jegheri sündroomiks. STK11 on kasvaja supresseeriv geen, mis on seotud rakkude kasvuga.

Lisaks suurenenud riskile rinnavähki (elu jooksul kuni 50 protsenti) kaasneb sündroomiga suurenenud risk vähktõveks, millest mõned hõlmavad käärsoolevähki, kõhunäärmevähki, maovähki, munasarjavähki, kopsuvähki, emakavähk ja palju muud.

Mutatsiooniga seotud vähiga mitteseotud seisundite hulka kuuluvad vähktõveta polüübid seedetraktis ja kuseteedes, näonahk ja suu sisemus ning palju muud. Rinnavähi sõeluuringut soovitatakse sageli alustada 20ndates eluaastates naistel ja sageli MRI-ga koos mammogrammidega või ilma.

TP53

Geen TP53 kodeerib valke, mis peatavad ebanormaalsete rakkude kasvu.

Need mutatsioonid on äärmiselt levinud vähi korral koos omandatud mutatsioonid p53 geenis on leitud umbes 50 protsendil vähkkasvajatest.

Pärilikud mutatsioonid on vähem levinud ja seotud seisunditega, mida nimetatakse Li-Fraumeni sündroomiks või Li-Fraumeni-laadseks sündroomiks (millel on väiksem vähirisk). Enamikul mutatsiooni pärinud inimestest areneb vähk 60. eluaastaks ning lisaks rinnavähile on kalduvus arendada ka luuvähk, neerupealiste vähk, kõhunäärmevähk, käärsoolevähk, maksavähk, ajukasvajad, leukeemia ja palju muud. Pole haruldane, et mutatsiooniga inimestel tekib rohkem kui üks primaarne vähk.

Arvatakse, et p53 geeni pärilikud mutatsioonid moodustavad umbes 1 protsendi päriliku rinnavähi juhtudest. Mutatsiooniga seotud rinnavähk on sageli HER2-positiivne ja sellel on kõrge kasvajaaste.

Lynchi sündroom

Lynchi sündroom või pärilik mitte-polüpoosiline jämesoolevähk on seotud mitmete erinevate geenide, sealhulgas PMS2, MLH1, MSH2, MSH6 ja EPCAM, mutatsioonidega.

Eelkõige on PMS2 seostatud rinnavähi kahekordse riskiga. Geen toimib kasvaja supressori geenina, kodeerides valku, mis parandab kahjustatud DNA-d.

Lisaks rinnavähile on neil mutatsioonidel suur oht käärsoole, munasarja, emaka, mao, maksa, sapipõie, peensoole, neeru ja aju vähktõveks.

Muud mutatsioonid

Rinnavähi tekke suurenenud riskiga on seotud veel mitu geenimutatsiooni ja eeldatavasti avastatakse lähitulevikus veelgi. Mõned neist hõlmavad järgmist:

• BRIP1
• BARD1
• MRE11A
• NBN
• RAD50
• RAD51C
• SEC23B
• BLM
• MUTYH

Rinnavähk ja geneetiline testimine

Praegu on saadaval testid nii BRCA geenimutatsioonide kui ka mutatsioonide ATM, CDH1, CHEK2, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51C, SEC23B ja TP53 jaoks, eeldatavasti see piirkond laieneb lähitulevikus dramaatiliselt.

Nende testide kättesaadavus tekitab aga palju küsimusi. Näiteks kellel võib olla pärilik rinnavähk ja keda tuleks testida? Mida peaksite tegema, kui teil on ühe neist geenidest positiivne tulemus?

Ideaalis peaks mis tahes testimine toimuma ainult geneetilise nõustaja juhendamisel ja abiga. Sellel on kaks põhjust.

Üks on see, et võib olla laastav teada saada, et teil on mutatsioon, mis võib teie riski suurendada, ning soovitatava juhtimise ja sõeluuringutega kursis oleva inimese juhendamine on hindamatu.

Nagu varem märgitud, pakuvad mõned mutatsioonid suurt ja teised palju madalamat riski. Mõni mutatsioon võib olla murettekitavam juba varasemas elus (näiteks 20ndates eluaastates), teised aga ei vaja varajast skriinimist. Geneetiline nõustaja võib aidata teil teada saada, mida teie konkreetse mutatsiooni skriinimisel praegu soovitatakse, võttes samas arvesse muid võimalikke riskitegureid.

Teine põhjus, miks geneetiline nõustamine on nii oluline, on see, et teil võib olla märkimisväärne risk rinnavähi tekkeks, isegi kui teie testid on negatiivsed. Õppimist on veel palju ja geneetiline nõustaja aitab teil vaadata oma perekonna ajalugu, et näha, kas teil võib negatiivsetest testidest hoolimata olla suur risk, ja vastavalt sellele skriinimist planeerida.

Rinnavähi geneetiline testimine

Päriliku rinnavähi tugi

Nagu inimesed, kellel on diagnoositud rinnavähk, vajavad tuge, vajavad tuge ka need, kellel on riski suurendavaid geene. Õnneks on organisatsioone, mis keskenduvad just selles olukorras inimeste toetamisele.

Üks organisatsioon FORCE, mis on lühend meie vähiriskiga seonduvast, pakub abitelefoni, teadetetahvlit ja teavet neile, kes seisavad silmitsi päriliku vähiga.

Saadaval on ka teisi organisatsioone ja tugikogukondi, mis aitavad inimestel päriliku rinnavähi diagnoosimisega seotud otsustega toime tulla.

Mõiste "eelkäija" lõi FORCE, et kirjeldada inimesi, kes elavad üle rinnavähi eelsoodumust. Kui see on teie olukord, siis pole te üksi ja räsimärki #privivor kasutades leiate Twitterist ja teistest sotsiaalmeedia väljakutsetest paljusid teisi.

Sõna Verywellist

Võib olla valdav teada saada paljudest erinevatest geenimutatsioonidest, mis tõstavad rinnavähi riski lisaks BRCA mutatsioonidele, kuid need "muud" mutatsioonid on olulise tähtsusega, teades, et BRCA mutatsioonid moodustavad perekondlike rinnavähkide suhteliselt väikese osa. Samal ajal on pärilikku rinnavähki uuriv teadus alles lapsekingades ja palju on õppida. Kui tunnete muret, võib teil olla mutatsioon või olete selle õppinud, on kasulik õppida nii palju kui võimalik. Pärilikud vähiorganisatsioonid, nagu näiteks FORCE, saavad teile pakkuda mitte ainult lisateavet, vaid aitavad teil suhelda teistega, kes seisavad silmitsi sarnaste küsimuste ja muredega.