Sisu
- Kuidas HIV vaktsiinide väljatöötamist pärsib
- Takistused ületamiseks
- Stimuleerides laialdaselt neutraliseerivaid antikehi
- Immuunsuse terviklikkuse taastamine
- Varjatud HIVi peksmine ja tapmine
Mõnes mõttes on see õiglane hinnang, arvestades, et me pole veel näinud elujõulist vaktsiinikandidaati. Teiselt poolt on teadlased viimastel aastatel teinud tohutuid edusamme, omandades suurema ülevaate HIV-nakkuse keerukast dünaamikast ja organismi reageerimisest sellisele nakkusele. Need edusammud on nii segavad, et mõned arvavad, et vaktsiin võib järgmise 15 aasta jooksul olla võimalik (nende hulgas Nobeli preemia laureaat ja HIVi avastaja Françoise Barré-Sinoussi).
Kas selline vaktsiin on taskukohane, ohutu, hõlpsasti manustatav ja levitatav kogu maailmas elanikkonnale, jääb veel selgeks. Kuid me teame kindlalt, et kui mõni selline kandidaat kunagi ideekontrolli etapist kaugemale jõuab, tuleb see lahendada mitmed peamised tõkked.
Kuidas HIV vaktsiinide väljatöötamist pärsib
Kõige põhimõttelisemast vaatepunktist on HIV-vaktsiini väljatöötamise takistanud viiruse enda geneetiline mitmekesisus. HIV replikatsioonitsükkel ei ole mitte ainult kiire (veidi rohkem kui 24 tundi), vaid kaldub sagedaste vigade tekkimisele, põhjustades enda muteerunud koopiaid, mis rekombineeruvad uuteks tüvedeks, kui viirus kandub inimeselt inimesele. Ühe vaktsiini väljatöötamine, mis suudaks hävitada üle 60 domineeriva tüve, samuti paljude rekombinantsete tüvede - ja ülemaailmsel tasandil - muutub veelgi keerulisemaks, kui tavapärased vaktsiinid suudavad kaitsta ainult piiratud arvu viirusetüvesid.
Teiseks nõuab HIV-i vastu võitlemine immuunsüsteemilt tugevat vastust ja seda ka siis, kui süsteemid ebaõnnestuvad. Traditsiooniliselt algatavad CD4 T-rakkudeks nimetatud spetsiaalsed valgeverelibled vastuse, andes tapjarakkudest infektsioonikohta märku. Irooniline, et just need rakud on HIV nakkuse vastu suunatud. Seda tehes häirib HIV keha kaitsevõimet, kuna CD4 populatsioon on süsteemselt ammendunud, mille tulemuseks on immuunsuse ammendumiseks nimetatud kaitsemehhanismide lõplik lagunemine.
Lõpuks takistab HIV väljajuurimist viiruse võime peita keha immuunsuse eest. Varsti pärast nakatumist, samal ajal kui muu HIV vereringes vabalt ringleb, kinnistab viiruse alamhulk (nn viirus) varjatud rakulistesse pühakodadesse (nn varjatud reservuaarid). Nendesse rakkudesse sattudes on HIV avastamise eest kaitstud.
Peremeesraku nakatamise ja tapmise asemel jaguneb varjatud HIV peremeesorganismi kõrval puutumata geneetilise materjaliga. See tähendab, et isegi kui vabalt ringlev HIV tapetakse, on "varjatud" HIV-l potentsiaal reageerida ja nakkus uuesti alustada.
Takistused ületamiseks
Viimastel aastatel on selgunud, et nende takistuste ületamine nõuab mitmetahulist strateegiat ja et ühtse lähenemisviisiga ei saavutata tõenäoliselt steriliseeriva vaktsiini väljatöötamiseks vajalikke eesmärke.
Seetõttu peaksid selle strateegia peamised komponendid käsitlema järgmist:
- Viise geneetiliste HIV-tüvede neutraliseerimiseks
- Kaitseks vajaliku sobiva immuunvastuse esilekutsumise viisid
- Immuunsüsteemi terviklikkuse säilitamise viisid
- Varjatud viiruste puhastamise ja hävitamise viisid
Paljude nende kavandatud strateegiate osas on tehtud edusamme erineva tõhususe ja edukusega ning neid saab määratleda järgmiselt:
Stimuleerides laialdaselt neutraliseerivaid antikehi
HIV-nakkusega inimeste seas on eliitkontrolöridena tuntud isendite alamhulk, kellel näib olevat loomulik resistentsus HIV-i suhtes. Viimastel aastatel on teadlased hakanud välja selgitama spetsiifilisi geneetilisi mutatsioone, mis nende arvates annavad sellele loomulikule, kaitsvale reaktsioonile. Nende hulgas on spetsialiseerunud kaitsvate valkude alamhulk, mida tuntakse laialdaselt neutraliseerivate antikehade (või bNAbs) nime all.
Antikehad kaitsevad keha konkreetse haigust põhjustava aine (patogeeni) eest. Enamik neist ei ole üldiselt neutraliseerivad antikehad, see tähendab, et nad hävitavad ainult ühte või mitut patogeeni tüüpi.
Mõnel hiljuti avastatud bNAb-l on võime tappa laias spektris HIV-variante - mõnel juhul kuni 95 protsenti -, piirates seeläbi viiruse nakatumis- ja levimisvõimet.
Siiani pole teadlased veel kindlaks teinud tõhusat viisi bNAb vastuse esilekutsumiseks tasemele, kus seda võib pidada kaitsvaks, ja et sellise reaktsiooni väljatöötamine võtab tõenäoliselt kuid või isegi aastaid. Asja teeb veelgi keerulisemaks asjaolu, et me ei tea veel, kas nende bNAb-de stimuleerimine võib olla kahjulik - kas need võivad tegutseda keha enda rakkude vastu ja eitada igasugust kasulikku ravi.
Seda öeldes pööratakse suurt tähelepanu bNAb-de otsesele inokuleerimisele väljakujunenud HIV-nakkusega inimestele. Üks selline bNAb, tuntud kui 3BNC117, ei blokeeri mitte ainult uute rakkude nakatumist, vaid puhastab ka HIV-ga nakatunud rakke. Selline lähenemine võib ühel päeval lubada alternatiivset või täiendavat lähenemist juba viirusesse nakatunud inimeste ravile.
Immuunsuse terviklikkuse taastamine
Isegi kui teadlased suudaksid tõhusalt indutseerida bnAb-de tootmist, vajaks see tõenäoliselt tugevat immuunvastust. Seda peetakse suureks väljakutseks, kuna HIV ise põhjustab immuunsuse ammendumist, hävitades aktiivselt "abistaja" CD4 T-rakke.
Lisaks sellele väheneb keha võime HIV-i vastu võitlemisel niinimetatud "tapja" CD8 T-rakkudega aja jooksul järk-järgult, kui keha läbib nn immuunsuse kurnatust. Kroonilise infektsiooni ajal reguleerib immuunsüsteem ennast pidevalt, tagamaks, et see ei oleks üle stimuleeritud (põhjustades autoimmuunhaigust) ega alahinnatud (võimaldades patogeenidel takistamatult levida).
Eriti pikaajalise HIV-nakkuse korral võib alatalitlus olla tingitud CD4-rakkude järk-järgulisest hävitamisest ja keha ei suuda patogeeni enam tuvastada (olukord sarnaneb vähihaigetega). Kui see juhtub, paneb immuunsüsteem tahtmatult asjakohasele reageerimisele pidurid peale, muutes selle üha vähem enda kaitsmiseks.
Emory ülikooli teadlased on hakanud uurima nn kloonitud antikehade kasutamist ipilimumab, mis võib olla võimeline "pidureid vabastama" ja elavdama CD8 T-rakkude tootmist.
Üks entusiastlikumalt vastu võetud uurimistöö, mis praegu toimub primaatide uuringutes, hõlmab tavalise herpese viiruse CMV, mille sisse on viidud haigust mittetekitavaid SIV (HIV primaadi versiooni) fragmente, puudega "kest". . Kui katsealustele nakatatakse geneetiliselt muundatud CMV, reageeris keha "pilk" nakkusele, kiirendades CD8 T-rakkude tootmist, et võidelda nende arvates SIV-ga.
CMV mudeli teeb eriti veenvaks asjaolu, et herpesviirus ei eemaldu kehast nagu külmetusviirus, vaid see paljuneb pidevalt ja edasi. Kas see tagab pikaajalise immuunkaitse, tuleb veel kindlaks teha, kuid see annab veenva ideekontrolli.
Varjatud HIVi peksmine ja tapmine
Üks suurimaid takistusi HIV-vaktsiini väljatöötamisel on kiirus, mille abil viirus suudab luua varjatud reservuaare, et vältida immuunsuse avastamist. Arvatakse, et see võib juhtuda nii kiiresti kui neli tundi, kui anaalseksi levik liigub infektsioonikohast lümfisõlmedesse kiiresti - kuni nelja päevani muud tüüpi seksuaalse või mitteseksuaalse ülekande korral.
Siiani pole me täiesti kindlad, kui mahukad või suured need veehoidlad võivad olla, ega nende potentsiaal põhjustada viiruse tagasilööki (st viiruse tagasipöördumist) inimestel, kes arvatakse olevat nakkusest vabanenud.
Mõned kõige agressiivsemad uurimistöö aspektid hõlmavad nn "tappa" strateegiat, kasutades stimuleerivaid aineid, mis võivad varjata varjatud HIV "varjata", võimaldades seeläbi sekundaarsel agensil või strateegial äsja kokku puutunud viirust "tappa".
Sellega seoses on teadlastel olnud mõningane edu ravimite, mida nimetatakse HDAC inhibiitoriteks, kasutamisel, mida traditsiooniliselt on kasutatud epilepsia ja meeleoluhäirete raviks. Kuigi uuringud on näidanud, et uuemad HDAC-ravimid on võimelised uinunud viirust "üles äratama", pole ükski neist veel suutnud reservuaare puhastada ega isegi nende suurust vähendada. Praegu kinnitatakse lootusi HDAC-i ja teiste uudsete ravimite (sh PEP005, mida kasutatakse päikesega seotud nahavähi tüübi raviks) kooskasutamisel.
Probleemsem on aga asjaolu, et HDAC inhibiitorid võivad potentsiaalselt põhjustada toksilisust ja immuunvastuste pärssimist. Selle tulemusel uurivad teadlased ka ravimiklassi, mida nimetatakse TLA agonistideks ja mis näivad olevat võimelised õhutama immuunvastust, selle asemel, et viirust varjata. Varased primaatide uuringud on olnud paljutõotavad, mitte ainult latentsete reservuaaride mõõdetav vähenemine, vaid CD8 "tapja" rakkude aktivatsiooni märkimisväärne suurenemine.