Mis on BRAF-i mutatsioonide kolmikravi?

Sisu

• Sihipärase ravi ja immunoteraapia ühendamine
• Sihtoteraapia (BRAF inhibiitor ja MEK inhibiitor)
• Immuunravi
• Väljakutsed sihipärase ravi ja immunoteraapia võrdlemisel
• Kolmikteraapia
• Kasutab

BRAF-i mutatsiooniga metastaatilise melanoomi kolmikteraapia või kolmekordne suunatud ravi on hiljutine lähenemisviis, mis kasutab ära haiguse sihipärase ravi ja immunoteraapia edusamme.

Kuigi nii sihipärase raviga (BRAF ja MEK inhibiitorid) kui ka immunoteraapiaga (kontrollpunkti inhibiitorid) on ellujäämine märkimisväärselt paranenud, on igal lähenemisviisil plusse ja miinuseid, mida tuleb ravi valimisel arvestada.

BRAF-i mutatsioonid vähis

Sihipärase ravi ja immunoteraapia ühendamine

Kolmikteraapia või kahe suunatud teraapia ravimi kombineerimine melanoomi immunoteraapia ravimiga on potentsiaalne vastus väga keerulisele otsusele, millega inimesed peavad metastaatilise või lokaalselt kaugelearenenud mittetoimiva melanoomi diagnoosimisel silmitsi seisma.

Need kaks suhteliselt uut edasiminekut melanoomi ravis on oluliselt pikendanud elulemust, kuid mõlemal on omad eelised ja puudused.

Varased uuringud, mille eesmärk oli ühendada need kaks lähenemisviisi, olid ebaõnnestunud (kõrvaltoimeid oli liiga palju), kuid neli hiljutist kliinilist uuringut on nüüd näidanud, et kombinatsioon võib parandada tulemusi rohkem kui ühe lähenemisviisi puhul eraldi ja kontrollitavate kõrvaltoimetega.

Enne melanoomi immunoteraapia ravimitega kombineerimise võimalike eeliste ja riskide arutamist on kasulik neid kahte lähenemisviisi eraldi vaadata oma eelised ja riskid.

Paljud inimesed peavad ikkagi valima nende raviviiside vahel ja isegi neile, kes valivad kombineeritud ravi, on kasulik teada üksikute ravimite eeliseid ja riske.

Sihtoteraapia (BRAF inhibiitor ja MEK inhibiitor)

Kui mõnel vähil on palju geneetilisi muutusi, mis "ajavad" kasvaja kasvu, on mõnel vähil spetsiifilised geenimutatsioonid või muud genoomsed muutused, mis vastutavad peamiselt kasvaja kasvu eest. Geenid kodeerivad valke ja need valgud töötavad omakorda signaalidena mingil viisil kasvaja kasvu ajendil.

Nendele spetsiifilistele valkudele või vähi kasvu radadele suunatud ravimitele viidatakse kui sihipärastele ravimeetoditele ja kuna need häirivad vähi kasvu põhjustavat rada, võivad nad sageli selle kasvu (vähemalt ajutiselt) peatada.

Kuna sihipärased ravimeetodid on suunatud konkreetsetele radadele, kipuvad need töötama suure hulga inimeste jaoks, kellel on kasvaja, mis sisaldab teatud mutatsiooni. Selle mehhanismi tõttu on neil tavaliselt vähem kõrvaltoimeid kui sellistel ravimeetoditel nagu keemiaravi.

BRAF V600 positiivse melanoomiga inimeste sihipärane ravi hõlmab nii BRAF inhibiitori kui ka MEK inhibiitori kasutamist. Kui enamikul inimestel tekib vastupanu, siis kombinatsiooni kasutamisel on vastupanu tekkimiseni kuluv aeg pikem. Tundub vastupidine, kuid kõrvaltoimete esinemissagedus on tegelikult väiksem inimestel, kes saavad kahe inhibiitori kombinatsiooni, mitte ainult BRAF-i inhibiitorit.

Sihtotstarbelised ravimid aeglustavad või peatavad vähi kasvu, kuid ei ravi (harva eranditega) vähki. Ravimite kasutamise lõpetamisel hakkab vähk uuesti kasvama.

Eelised ja puudused

Sihtoteraapia selge eelis immunoteraapia ees (kui tuleb valida nende kahe vahel) on see, et sihipärased ravimeetodid toimivad suurema osa inimeste puhul.

Suunatud ravi suurim puudus on see, et resistentsus areneb aja jooksul (tavaliselt üheksa kuu kuni 12 kuu jooksul pärast ravimite kasutamist). Erinevalt immunoteraapiast tuleb ravimeid jätkata, et need oleksid tõhusad, ja see võib olla väga kulukas.

Mõned hiljutised uuringud viitavad sellele, et ainult sihtotstarbelise ravi korral on mõnikord võimalikud püsivad vastused (pikaajalised ravivastused). See tähendab, et 2020. aasta uuringus märgitakse, et kuni 20% inimestest on nende ravimitega püsivalt reageerinud (kauem kui viis aastat).

2019. aasta uuring, milles vaadeldi Tafinlari (dabrafeniibi) ja Mekinisti (trametiniibi) kombinatsiooni viie aasta jooksul. See leidis, et ligikaudu kolmandikul BRAF V600E või V600K mutatsiooniga inimestest oli ravimitest pikaajaline kasu.

Selle vastupanu ületamiseks on teadlased uurinud nii immunoteraapiaravimi lisamise võimalust (allpool) kui ka teiste selle tee blokeerimist.

Suunatud teraapiaravimid

BRAF- ja MEK-inhibiitoreid on mitmeid ja see võib potentsiaalsete kombinatsioonivõimaluste vaatamisel segadust tekitada.

Praegu saadaval olevate BRAF-i inhibiitorite hulka kuuluvad:

• Zelboraf (vemurafeniib): see oli esimene 2011. aastal BRAF V600E mutatsioonide jaoks heaks kiidetud ravim.
• Tafinlar (dabrafeniib): Tafinlar kiideti heaks (kombinatsioonis Mekinistiga) 2013. aastal nii V600 E kui ka V600K mutatsioonide jaoks.
• Braftovi (enkorafeniib)

MEK inhibiitorite hulka kuuluvad:

• Mekinist (trametiniib)
• Cotellic (kobimetiniib)
• Mektovi (binimetiniib)

Immuunravi

Immunoteraapia on vähktõve lähenemine, mis vähi raviks kasutab kas immuunsüsteemi või immuunsüsteemi põhimõtteid.

Immunoteraapiat on palju, kusjuures kontrollpunkti inhibiitorid on kategooria, mida praegu kasutatakse melanoomi raviks. Need ravimid toimivad nii, et sisuliselt "võtavad pidurid maha" meie enda immuunsüsteemi, et nad saaksid vähirakkudega võidelda. Meie immuunsüsteem teab, kuidas vähktõvega võidelda, kuid vähkkasvajad on leidnud viise immuunsüsteemi eest "peitmiseks", värbades selleks mõnikord organismi normaalsed rakud (kasvaja mikrokeskkond).

Eelised ja puudused

Kontrollpunkti inhibiitorite eeliseks suunatud raviga võrreldes on võimalus, et inimesel on ravimile pikaajaline / püsiv vastus (nn püsiv vastus). Kuigi see ei ole ravi sünonüüm, tähendab püsiv vastus seda, et mõne inimese jaoks kontrollitakse nende vähi kasvu pikka aega; võib-olla mitu aastat.

Lisaks ja erinevalt enamikust vähiravist võib kasu jätkuda veel kaua pärast ravimite lõpetamist (ehkki millal ravimite lõpetamine on endiselt ebakindel). See võib teoreetiliselt olla pikas perspektiivis vähem kulukas. Samuti on potentsiaal, ehkki on liiga vara teada, et mõnda neist ravimitest ravitud inimesi saab ravida. Põhjus on see, et ravimid võivad põhjustada keha immuunvastuse tekkimist vähile, mis jätkub kaua pärast ravimite ära võtmist.

Peamine puudus on see, et vähem inimesi reageerib immunoteraapiale (kontrollpunkti inhibiitorid).

Immunoteraapia ravimid

Mõned melanoomiga kasutatud kontrollpunkti inhibiitorid hõlmavad järgmist:

• Imfinzi (atezolizumab)
• Yervoy (ipilimumab)
• Keytruda (pembrolizumab)
• Opdivo (nivolumab)
• PDR-001 (spartalizumab)

Väljakutsed sihipärase ravi ja immunoteraapia võrdlemisel

On oluline märkida, et sihipäraseid ravimeetodeid ainult immunoteraapiatega on raske võrrelda. Uuringud, mis käsitlevad immunoteraapia ravimite mõju melanoomile, vaatavad sageli kõiki neid ravimeid, olenemata sellest, kas neil on BRAF-i mutatsioon või mitte. Suunatud ravi käsitlevad uuringud hõlmavad ainult inimesi, kellel on BRAF-i mutatsioonidega kasvajad.

Kuna BRAF-i mutatsioone sisaldavatel melanoomidel on kalduvus erineva prognoosiga kui neil, mida ei ole, ei saa neid uuringuid otseselt võrrelda.

Kas vähk ravitakse kunagi?

Kolmikteraapia

Kui varased katsed neid kahte ravivormi kombineerida olid ebaõnnestunud (liiga palju kõrvaltoimeid), on uuemates uuringutes leitud, et see kombinatsioon võib mõistlike kõrvalmõjudega mõnikord ellujäämist parandada.

Tähelepanuväärsed on neli eraldi kliinilist uuringut, milles kasutatakse erinevaid kombinatsioone:

• Kliiniline uuring koos Imfinzi, Zelborafja Cotellic. Sellesse oli kaasatud 39 patsienti.
• Kliiniline uuring koos spartalizumab, Tafinlarja Mekinist. Sellesse oli kaasatud 36 patsienti.
• Kliiniline uuring koos Keytruda, Tafinlarja Mekinist. Sellesse oli registreeritud 15 inimest.
• Kliiniline uuring (pärast ülaltoodud uuringut) hõlmas kahte rühma. Üks kasutatud Keytruda, Tafinlar, ja Mekinist ja teine ​​sai Tafinlar, Mekinistja platseebo (60 inimest).

Üldiselt oli ravikombinatsiooniga ravivastuse määr (63% kuni 75%) kõrgem, kui oleks oodata ainult immunoteraapia korral. Ravivastuse määr on erinevates uuringutes olnud erinev, kuid sihtotstarbelise ravi korral on see tavaliselt umbes 75% ja immunoteraapia korral 33% kuni 40%.

Ravivastuse keskmine kestus (kui kaua ravivastus kestis) oli pikem kui tavaliselt ainult sihipärase ravi või immunoteraapia korral ja märkimisväärsel osal inimestest oli püsiv vastus, mis jätkus uuringu avaldamise ajal.

Näiteks oli ühes uuringus objektiivse ravivastuse määr 71,8%, ravivastuse keskmine kestus 17,4 kuud ja uuringu avaldamisel jätkas ravivastust 39,3% inimestest (uuring jätkub III faasi uuringuna) .

Uuringus, milles võrreldi kombineeritud ravi suunatud ravi pluss platseeboga, saadi paremaid tulemusi. Keskmine progressioonivaba elulemus oli umbes kuus kuud pikem.

Mehhanism

Selle asemel, et lihtsalt saada rohkem ravimeid, arvatakse, et nende ravimeetodite kombineerimine võib olla sünergiline.

Näiteks võivad sihipärased ravimeetodid takistada vähi levikut, samas kui immunoteraapia ravim stimuleerib immuunsüsteemi olemasolevate vähirakkude ründamiseks. On mõningaid tõendeid selle kohta, et kolmikteraapiat saanud inimeste kasvajate puhul on nende tuumorites keskmiselt rohkem T-rakke (BRAF-i inhibiitorid võivad suurendada immunoteraapiaga alustatud T-rakkude võimet kasvajasse tungida).

Siin on ka üksikasjalikud mehhanismid, mida siin üksikasjalikult käsitleda, näiteks kuidas kombinatsioon võib mõjutada kasvajat ümbritsevat piirkonda (kasvaja mikrokeskkond) ja immuunvalvet.

Kasutab

Kolmikteraapia on endiselt uuritav, kuigi aktiivsed kliinilised uuringud on pooleli ja nende kasutamine võib lähitulevikus palju laiemaks muutuda.

Triplettravi on mõeldud metastaatilise või eemaldamatu (lokaalselt kaugelearenenud) melanoomiga inimestele ja tõenäoliselt kiidetakse see heaks esmavaliku ravina. Seda tuleks kasutada ainult inimestele, kellel on BRAF-positiivne melanoom (umbes 50% metastaatilise melanoomiga inimestest), kuna BRAF-i inhibiitorid võivad tegelikult suurendada nende kasvajate kasvu, millel pole BRAF-i mutatsioone.

Konkreetsetel kolmikteraapia kliinilistel uuringutel on sageli osalemiseks konkreetsed nõuded, näiteks üldine hea tervis (hea seisundi staatus) ja palju muud.

Testimine

BRAF-i mutatsioonide testimist võib teha kas koeproovi (biopsiast) või vereproovi (vedel biopsia) abil. Igal meetodil on eeliseid ja puudusi ning mõnel juhul soovitavad onkoloogid võimalusel mõlemat testida.

On kaks mõistet, mis on sihipärast ravi kaaluvatel inimestel sageli segadust tekitavad. Üks on heterogeensus ehk see, kuidas kasvajad võivad erinevates piirkondades erineda. Näiteks võib melanoom olla ühes piirkonnas BRAF-positiivne ja teises negatiivne.

Teine väljakutsuv mõiste on ebakõla ehk see, kuidas kasvajad võivad aja jooksul muutuda. Kasvaja, mis on algselt BRAF-negatiivne, võib progresseerumisel või levimisel muutuda BRAF-positiivseks. Vähid on pidevas muutumises ja uute mutatsioonide väljatöötamises, kaasa arvatud need, mis juhivad vähi kasvu.

Enne kolmikravi kasutamist

Enne kolmikravi kasutamist on oluline mõista nii potentsiaalseid riske kui ka kasu teile kui üksikisikule. Kliinilistes uuringutes ja vastlubatud ravimitega peaksite mõistma ka seda, et ravi aeg-ajalt või harva esinevaid kõrvaltoimeid ei pruugi veel täheldatud. Ravimite turustamisjärgne jälgimine paljastab mõnikord kahjulikke mõjusid, mida varem polnud nähtud ega ennustatud.

Narkootikumid ja annused

Ravimite annused ja skeem varieeruvad sõltuvalt kasutatavate ravimite konkreetsest kombinatsioonist. Nagu märgitud, hinnatakse mitmeid erinevaid BRAF / MEK inhibiitorite ja immunoteraapia ravimite kombinatsioone.

BRAF ja MEK inhibiitoreid võetakse suu kaudu, kõige tavalisemaid ravimeid kasutatakse kaks korda päevas tühja kõhuga. Oluline on oma arstiga rääkida, mida teha, kui annus kogemata vahele jääb. Kontrollpunkti inhibiitoreid manustatakse intravenoosselt infusioonikeskuses.

Kõrvalmõjud

Spetsiifilised kõrvaltoimed, mida võite oodata, varieeruvad sõltuvalt konkreetsetest teile välja kirjutatud ravimitest.

• BRAF / MEK inhibiitorite kõrvaltoimete hulka kuuluvad naha paksenemine ja lööbed, kõhulahtisus, palavik, külmavärinad, liigesevalud ja väsimus.
• Kontrollpunkti inhibiitorite kõige levinumad kõrvaltoimed on põletik (kopsud, nahk, seedetrakt jt) ja endokriinsed probleemid (näiteks hüpotüreoidism).

Mõnevõrra üllatuslikult põhjustab BRAF-i inhibiitori ja MEK-i inhibiitori kombinatsioon vähem kõrvaltoimeid kui kumbki üksi kasutatav ravim

Hoiatused ja koostoimed

Vanemate inimeste puhul suureneb BRAF-i inhibiitorite kasutamisel tekkivate kõrvaltoimete oht ja üle 75-aastaseid inimesi tuleks väga hoolikalt jälgida.

BRAF-i inhibiitoreid ei tohiks kasutada inimesed, kellel on kasvajad, mis ei sisalda BRAF-i mutatsioone, kuna need ravimid võivad tegelikult põhjustada vähi kiiremat kasvu.

Sõna Verywellist

Metaastaatilise melanoomi ravimisel nii sihipärase teraapia kui ka immunoteraapiaga on tehtud märkimisväärseid edusamme ja nüüd viitavad nende raviviiside kombinatsioonid elulemuse paranemisele veelgi. Kui ravi muudab seda kiiresti, võib olla keeruline leida ajakohast teavet, mis aitab teil otsuseid langetada.

Oluline on esitada palju küsimusi. Kasulik võib olla ka teise arvamuse saamine vähikeskuses, kus on ainult melanoomile spetsialiseerunud arste. Internetis ühenduse loomine metastaatilise melanoomivähi kogukonnaga võib olla ka hindamatu ja toeallikas isegi siis, kui õpite oma haiguse kohta uusimat teavet.