Sisu
- PIK3 mutatsioonid
- PIK3CA mutatsioonide roll rinnavähis
- Piqray (Alpelisib) MBC jaoks koos PIK3CA mutatsioonidega
Mutatsioon näib olevat oluline vähi arengus, progresseerumises ja vastupanuvõimele mõnele ravile, sealhulgas HER2 suunatud teraapiatele ja keemiaravile HER2 positiivse rinnavähiga inimestel. Kuigi varem arvati, et mutatsioon on seotud kehvema prognoosiga, võib see viidata paremale prognoosile hormoonretseptor-positiivsete rinnavähi korral vähemalt diagnoosi järgsel kümnel aastal.
Aastal 2019 kiideti heaks ravim Piqray (alpeeliib) menopausijärgsetel naistel ja meestel, kellel oli hormoonretseptor-positiivne metastaatiline rinnavähk ja mille PIK3CA mutatsioon on positiivne. Selles keskkonnas kasutamisel piqray ja Faslodexi (fulvestrandi) kombinatsioon peaaegu kahekordistas progressioonivaba elulemust inimestel, kellel oli hormoonravi edenenud.
PIK3 mutatsioonid
Vähirakkude geneetiliste muutuste (genoomsete muutuste) mõistmine aitab teadlastel mitte ainult paremini mõista, kuidas vähid võivad kasvada ja levida, vaid võib pakkuda ka sihtmärke ravimitele, mis suudavad kontrollida kasvajate kasvu.
Vähirakud tekivad siis, kui normaalse raku rida mutatsioone või muid geneetilisi muutusi viib kontrollimatult kasvava rakuni. Kõik mutatsioonid pole vähi puhul olulised.
PIK3 mutatsioone peetakse "juhi mutatsioonid, "selle poolest, et geneetilise muutuse tagajärjel tekkinud valgud sõitma raku kasv.
Vähirakkude geneetilised muutused võivad samuti aidata rakul surmast (apoptoosist) kõrvale hoida, muuta selle ainevahetust ning suurendada võimet vabaneda ja liikuda teistesse kehaosadesse (metastaasid).
Neile, kes tunnevad vähi kasvuga seotud signaaliradasid, on PIK3CA rada P13K / AKT / mTOR, rada, mis on seotud rakkude kasvu mitmete erinevate protsessidega.
Vähirakud vs tavalised rakud
PIK3CA mutatsioonidega seotud seisundid ja vähid
Kuna geneetiline testimine on nüüd saadaval a eelsoodumus vähki, rääkides geenimutatsioonidest, mis viivad kasvu vähktõbi võib olla väga segane. Seda on lihtsam mõista, jagades need mutatsioonid kahte kategooriasse:
- Iduliini (pärilikud) mutatsioonid: Iduliini mutatsioonid on geneetilised muutused, mis esinevad eostamise ajast (pärilik) ja mida leidub igas keharakus. Need mutatsioonid võivad tõsta vähiriski, kuid pole vähi ravis tavaliselt suunatud. BRCA mutatsioonid on iduliini mutatsioonide näide. Enamik iduliini mutatsioone (näiteks BRCA geenides esinevad) esinevad kasvaja supressor-geenides, geenides, mis kodeerivad valke, mis toimivad kahjustatud DNA parandamiseks (näiteks keskkonnamürkidest) või kõrvaldavad rakke, mida ei saa parandada, et nad saaksid t areneda vähirakkudeks.
- Somaatilised (omandatud) mutatsioonid: Selliseid mutatsioone nagu PIK3CA mutatsioone peetakse somaatilisteks mutatsioonideks ja need omandatakse raku vähirakuks saamise käigus. Neid leidub ainult vähist mõjutatud koes või elundis, mitte aga teistes keharakkudes. Neid ei peeta pärilikeks ja neid ei saa emalt ega isalt lapsele edasi anda. Kui on olemas ravimid (sihipärased ravimeetodid), mis on suunatud nendele mutatsioonidele, viidatakse mutatsioonidele kui "sihtitavad" (ravitavad) mutatsioonid või geneetilised muutused.
Lisaks paljudes rinnavähkides mängimisele on PIK3CA mutatsioone täheldatud veel tosinal vähil, eriti emakavähk, põievähk, käärsoolevähk ning pea- ja kaelavähk.
Kui varases arengus (embrüonaalne areng) ilmnevad somaatilised PIK3CA mutatsioonid, võivad need põhjustada mitmeid haruldasi häireid, mida iseloomustab kudede ülekasv. Mutatsiooni aeg mõjutab ülekasvuhäire tüüpi; häired, mis võivad olla kerged või rasked ning ulatuda suurenenud sõrmest kuni suurenenud jalani kuni suurte veresoonte massilise suurenemiseni.
Üllataval kombel ei kasva nende ülekasvuhäiretega inimestel vähi esinemissagedus. PIK3CA mutatsioone on täheldatud ka mõnedes healoomulistes nahahaigustes, näiteks seborröa keratoosides.
Pärilik (iduliin) vs omandatud (somaatilised) geenimutatsioonidAjalugu
Ensüüm, mida kodeeris PIK3CA geen, fosfoinosiid-3-kinaas (P13K), avastati esimest korda signaali muundurina rakkude kasvus 1988. aastal ja esmakordselt leiti tahkete vähkide korral 2004. aastal. Sellest ajast alates on P13K / AKT signaaliülekande hüperaktivatsioon märkis, et see on levinud geneetiline muutus mitmetes vähkkasvajates.
Kuigi on uuritud mitmeid erinevaid ravimeid, mis on suunatud metastaatilise rinnavähi raviks P13K-le, leiti alles hiljuti, et selle ensüümi spetsiifilisele allüksusele (alfa-subühik) suunatud ravim oli mõnel metastaatilise rinnavähk, kuid mõistliku toksilisusega.
Ravim Piqray (alpelisib) kiideti heaks 2019. aasta mais postmenopausis naistele ja metastaatilise rinnavähiga meestele, kes on progresseerunud endokriinses ravis.
PIK3CA mutatsioonide roll rinnavähis
Rinnavähi PIK3CA mutatsioonide arutamisel on oluline märkida, et see mutatsioon võib eksisteerida koos teiste geneetiliste muutustega (näiteks HER2).
Mõni viis, kuidas arvatakse, et PIK3CA mutatsioonid mängivad rolli rinnavähis, on järgmised:
- Rinnavähi areng: PIK3CA mutatsioonidel näib olevat oluline roll onkogeneesis või ennekõike arenevas vähiprotsessis. Seda toetab asjaolu, et PIK3CA mutatsioonide esinemissagedus näib olevat kõrge 0-staadiumis rinnavähi või DCIS-is (ductal kartsinoom in situ).
- Rakusurmast pääsemine: Arvatakse, et PIK3CA mutatsioonid on seotud rinnavähirakkude võimega programmeeritud rakusurmast (apoptoosist) kõrvale hoida.
- Võime levida: PIK3CA mutatsioonid (toodetud valgud) võivad suurendada vähirakkude võimet vabaneda ja migreeruda teistesse piirkondadesse (metastaasid).
- Ravikindlus: PIK3CA mutatsioonid võivad olla seotud resistentsusega rinnavähi hormonaalse ravi suhtes (endokriinsed vastupanuvõime), resistentsusega suunatud ravimeetodite (täpsemalt HER2 suunatud ravimeetodite) suhtes ja resistentsusega mõnede keemiaravimite suhtes.
Levimus ja leviala
PIK3CA mutatsioonide levimust rinnavähis on üldiselt hinnatud mõnes uuringus. 2018. aasta uuringus avastati mutatsioon 34,1% kuni 41,1% koebiopsiatest ja 27,5 kuni 43,3% vedelatest biopsiatest. Võimalus, et üksik rinnakasvaja kannab PIK3CA mutatsiooni, varieerub siiski vastavalt retseptori staatusele vähk.
Ligikaudu 80% mutatsioonidest esineb geeni kolmes "kuumkohas": H1047R, E545K ja E542K.
Varajase staadiumi rinnavähi omadused
Vastavalt 2018. aastal avaldatud ülevaatele on varajases staadiumis rinnavähi PIK3CA mutatsioonidega seotud mõned omadusedKliinilise onkoloogia ajakiri.
- Retseptori olek: PIK3CA mutatsioone nähakse sagedamini kasvajates, mis on östrogeeni retseptori suhtes positiivsed (ER +), ja harvemini tuumorites, mis olid HER2 positiivsed (HER +). Selles uuringus leiti PIK3CA mutatsioonid 37% -l ER + / HER2-, 22% HER2 + ja 18% ER- / HER2- kasvajatest.
- Vanus diagnoosimisel: PIK3CA mutatsiooni kandvate kasvajatega inimeste vanus on veidi vanem (61 aastat versus 58,4 aastat).
- Kasvaja hinne: Rinnakasvajad, millel on PIK3CA mutatsioon, kipuvad olema vähem agressiivsed (madalama tuumori astmega) kui mutatsioonita.
- Kasvaja suurus: PIK3CA mutatsioonidega kasvajaid diagnoositakse väiksemalt kui mutatsioonita.
- Prognoos: Kuigi PIK3CA mutatsioone põdeva rinnavähiga inimestel leiti jälgimisjärgu algusaastatel, eriti esimese viie aasta jooksul pärast diagnoosi, haigustevaba elulemus, ei kehti see üldise elulemuse kohta. Teisisõnu näivad PIK3CA mutatsioonid olevat seotud parema prognoosiga varakult pärast diagnoosi (eriti kinaasi domeenis H1047R), kuid ei tundu vähemalt praeguste olemasolevate andmete kohaselt pikaajalist prognoosi oluliselt mõjutavat rinnavähiga. See võib olla seotud kordumise ajastusega ja võib muutuda nüüd, kui PIK3CA mutatsiooni suhtes positiivse metastaatilise rinnavähiga inimeste raviks on saadaval ravimid.
- Korduse ajastus (varane versus hiline): PIK3CA mutatsioone esineb sagedamini östrogeeniretseptor-positiivse rinnavähiga inimestel ja nüüd on teada, et hiline rinnavähi kordumine (mõnikord isegi paar aastakümmet välja) on selles olukorras tavalisem. Värsked tõendid viitavad sellele, et hormoonpositiivsed rinnavähid korduvad (tulevad tagasi) viis kuni kümme aastat pärast diagnoosi kui esimese viie aasta jooksul.Inimestel, kellel on PIK3CA mutatsioone sisaldavad rinnakasvajad, on kordusevaba elulemus parem kui mutatsioonita inimestel ajavahemikul diagnoosimisest kuni viie aastani pärast diagnoosi ja veidi parem perioodil viis aastat kuni kümme aastat pärast diagnoosi, kuid prognoos kümne aasta pärast ei muutu.
PIK3CA mutatsioonide mõju rinnavähi ravile
PIK3CA mutatsioone on seostatud nii parema kui ka halvema vastusega rinnavähi ravile, sõltuvalt retseptori staatusest ja kasutatava ravi tüübist.
HER2 positiivsed rinnavähid
2014. aasta uuringus leiti, et PIK3CA mutatsiooniga HER2-positiivsed rinnavähkid (21,4% uuringus toodud vähkidest) saavutasid täieliku patoloogilise reaktsiooni vähem tõenäoline, kui neid raviti kombinatsiooniga neoadjuvantse kemoteraapiaga (enne operatsiooni antud kemoteraapia) pluss HER2 sihipärased ravimeetodid Keemiaravi oli taksaani nagu Taxol (paklitakseel) ja antratsükliini nagu Adriamütsiin (doksorubitsiin) kombinatsioon.
See kehtis isegi inimeste puhul, keda raviti kahe HER2 sihtotstarbelise ravimiga, nii Herceptin (trastuzumab) kui ka Tykerb (lapatiniib). See tähendab, et haigusevaba ja üldine elulemus olid sarnased nii mutatsiooniga kui mutatsioonita inimestel.
Mitmed järgnevad uuringud on leidnud sarnaseid tulemusi, eriti inimestel, kellel olid nii HER2 positiivsed kui ka östrogeeni retseptori positiivsed kasvajad.
Metastaatiline östrogeeni retseptori positiivne rinnavähk
2019. aasta uuring näitas, et metastaatilise ER + rinnavähiga inimesed, kellel olid H1047R domeenis PIK3CA mutatsiooniga kasvajad, olid tundlikumad (reageerisid paremini) ravimi Afinitor (everoliimus) suhtes. Afinitor on ravim, mis on klassifitseeritud mTOR inhibiitoriks. .
Spetsiaalselt mutatsioonile suunatud ravi on nüüd saadaval.
Testimine
PIK3CA mutatsiooni testimiseks võib kasutada kas koeproovi (biopsiast) või vereproovi (vedel biopsia). Vedel biopsia on vähem invasiivne, kuid kui test on negatiivne, soovitatakse mutatsiooni otsimiseks koebiopsiat.
Koos Piqray heakskiiduga PIK3CA mutatsioonidega metastaatilise rinnavähiga (MBC) inimestele kiideti heaks kaasdiagnostiline test Therascreen. Lisaks selle määramisele, kes võivad Piqrayle reageerida, võib testimine aidata ennustada varases staadiumis rinnavähi prognoosi ja ennustada vastust teistele ravimeetoditele.
Piqray (Alpelisib) MBC jaoks koos PIK3CA mutatsioonidega
Kuni viimase ajani oli P13K-le suunatud metastaatilise rinnavähi ravimeid hinnatud. Kahjuks piiras nende ravimeetodite toksiline toime (mis oli suunatud ensüümi kõigile subühikutele) kasu.
Ravim Piqray (alpelisib) oli esimene rinnavähi jaoks heaks kiidetud P13K inhibiitor 2019. aastal. Erinevalt varasematest ravimitest on Piqray suunatud ainult a-alaühikule (P13Kα-subühiku-spetsiifiline inhibiitor), mis on ainus tavaliselt aktiveeritav alaüksus.
New England Journal of Medicine avaldatud 2019. aasta 3. faasi kliinilises uuringus (SOLAR-1) kahekordistas Piqray ja Faslodexi (fulvestrandi) kombinatsioon PIK3CA mutatsioonide suhtes positiivse metastaatilise rinnavähiga inimeste progressioonivaba elulemuse 5,7-st kuud kuni 11,0 kuud.
Piqray on nüüd heaks kiidetud postmenopausis naistele ja meestele, kellel on östrogeeni retseptori suhtes positiivne metastaatiline rinnavähk ja kes on progresseerunud endokriinses (hormoon) ravis, näiteks tamoksifeen või aromataasi inhibiitor. Kõige tavalisemate kõrvaltoimete hulka kuuluvad kõrge veresuhkur (hüperglükeemia), lööve ja kõhulahtisus.
Sõna Verywellist
Rinnakasvajas esinevate mutatsioonide kindlaksmääramine, mis stimuleerib kasvu, võib aidata ennustada nende vähkide käitumist, võimalikku ravivastust ja seda, kas inimesed vastavad ravimile, mille puhul on leitud, et see parandab metastaatilise rinnavähi progressioonivaba ellujäämist. Kuigi varajases staadiumis rinnavähi ravis on tehtud palju edusamme, on metastaatilise rinnavähi ravimine endiselt keeruline - keskmine elulemus on vaid kolm aastat. Selliste arenenud staadiumis vähkide ravis tehtud edusammude nägemine on julgustav ja vajalik ellujäämismäära parandamiseks.