Sisu
- Põhitõed
- Vähid, millel võivad olla BRAF-i mutatsioonid
- Testimine
- Ravi mõjud (BRAF / MEK inhibiitorid)
Vaatame täpselt, mis on BRAF-i mutatsioon, selle esinemissagedus erinevat tüüpi vähi korral, testimine, praegu saadaval olevad ravivõimalused ja hiljutised edusammud, näiteks kolmekordne ravi.
Põhitõed
Vähk algab siis, kui geenimutatsioonide või muude genoomsete muutuste seeria muudab normaalse raku vähirakuks. Mõned neist mutatsioonidest, mida nimetatakse "juhimutatsioonideks", kodeerivad valke, mis juhivad kasvaja kasvu. Võite kuulda termineid "sihtitav mutatsioon" või "rakendatav mutatsioon". See tähendab, et vähirakkude mutatsiooni või muid muutusi saab "sihtida" kättesaadav ravim, mis võib kasvaja kasvu aeglustada või peatada.
Onkogeenid ja kasvaja supresseerivad geenid
Kõige sagedamini areneb vähk pärast seeriat mutatsioone nii onkogeenides kui ka kasvaja supressor-geenides. Protokoonogeenid on normaalsed geenid, mis kodeerivad valke, mis on olulised rakkude kasvu ja jagunemise stimuleerimisel. Need geenid on peamiselt aktiivsed loote arengu ajal emakas ja lühikese aja jooksul täiskasvanutel, et aidata kudede taastumist. Muteerudes muutuvad proto-onkogeenid onkogeenideks. Neid geene võib pidada sisselülitatud asendisse kinni jäänud auto gaasipedaaliks. BRAF on proto-onkogeen, mis muutub muteerudes onkogeeniks; mille tulemuseks on rakkude proliferatsiooni stimuleerivate valkude pidev tootmine.
Kasvaja supressor-geenid on geenid, mis kodeerivad valke, mis toimivad kahjustatud DNA parandamiseks või rakkude kõrvaldamiseks, mida ei saa parandada. Kui need geenid on kahjustatud, võimaldavad nad ebanormaalsetel rakkudel edasi kasvada ja paljuneda. BRCA geenid on kasvaja supressori geenide näited.
BRAFi geen
BRAF-geen on proto-onkogeen, mis leidub 7. kromosoomis ja muutub muteerudes onkogeeniks. Geen kodeerib valku (seriin-treoniinikinaas), mis saadab signaale rakust väljastpoolt tuuma, mis omakorda juhib raku kasvu. 2002. aastal avastatud onkogeen on teadaolevalt oluline tegur mitmete vähiliikide korral.
Kui BRAF on melanoomi oluline "vedur", siis ainult BRAF-i mutatsioon ei vastuta vähi tekkimise eest (vähi tekkeks on vaja veel vähemalt ühte mutatsiooni). Üksi võib mutatsioon põhjustada healoomuliste moolide tekkimist.
Pärilikud vs omandatud geenimutatsioonid
Oluline on lühidalt arutada erinevust omandatud (somaatiliste) geenimutatsioonide (mutatsioonid, mis omandatakse pärast sündi raku vähirakuks saamise protsessis) ja pärilike (iduliini) mutatsioonide, vanematelt päritud mutatsioonide vahel.
Vähiga seotud BRAF-i mutatsioonid on peaaegu alati omandatud mutatsioonid. Erinevalt BRCA mutatsioonidest, millele on viimastel aastatel palju tähelepanu pööratud, pole need mutatsioonid päritud inimese vanematelt ja ei saa lastele edasi anda. Neid esineb ainult vähirakkudes ja mitte kõigis keharakkudes. Omandatud mutatsioonid on onkoloogias palju levinumad.
Pärilik (iduliin) vs omandatud (somaatilised) geenimutatsioonid
Tüübid
BRAF-i geenis võib esineda rohkem kui 30 erinevat tüüpi mutatsiooni ja kõige tavalisemad mutatsioonide tüübid võivad varieeruda vähi tüübi järgi.
BRAF V600E ja BRAF V600K
Melanoomi korral moodustavad BRAF V600 E ja BRAF V600K ligikaudu 90% BRAF-i mutatsioonidest (BRAF V600E on kõige levinum).
Mitte-V600 BRAF-i mutatsioonid
Kopsu adenokartsinoomi korral on umbes 50% kuni 80% BRAF-i mutatsioonidest mitte-V600 variandid. Kolorektaalse vähi korral on 22–30% mitte-V600 variandid.
BRAF-mutatsioonide klassid
Teadus on BRAF-i mutatsioonide eri tüüpi hindamisel ravi ja prognoosi osas alles lapsekingades. 2019. aasta uuringus vaadeldi mitteväikerakk-kopsuvähi BRAF-i mutatsioone; jagades need kolme erineva kliinilise tunnusega klassi. Võib juhtuda, et tulevikus kavandatakse spetsiifilised ravimeetodid BRAF-i mutatsioonide alamhulkade, mitte BRAF-i mutatsioonide raviks üldiselt.
Kuidas BRAF-i mutatsioonid soodustavad vähi kasvu
BRAF-i geen kodeerib valku B-Raf (on selle kavand). BRAF-i geeni mutatsioonidele viidatakse kui "aktiveerivatele mutatsioonidele", kuna mutatsioon põhjustab valgu pidevat tootmist. B-Raf-valkude jätkuv olemasolu põhjustab omakorda raku jagunemise ja kasvu pideva signaali.
B-Raf-valgud on osa signaalirajast (RAF-MEK-ERK), mis mõjutab rakkude kasvu mitmel viisil. See rada:
- Soodustab rakkude paljunemist
- Soodustab rakkude ellujäämist
- Abivahendid diferentseerumisel (diferentseerumine on protsess, mille käigus rakud küpsevad nii, et neil on konkreetsed funktsioonid)
- Abivahendid rändes (rakkude liikumine)
- Pärsib apoptoosi (rakusurma või enesehävitamist)
See rada on embrüogeneesi protsessis emakas väga oluline, kuid täiskasvanul pidevalt aktiveerituna võib see põhjustada rakkude kontrollimatut kasvu (vähk).
Osa raskustest vähi ravimisel seisneb selles, et vähirakud ei ole ainult pidevalt kasvav rakukloon, vaid neil on muid omadusi, näiteks võime vabaneda ja levida, vältida rakusurma ja palju muud. Samuti muutuvad nad pidevalt, arendades uusi mutatsioone, mis võimaldavad neil pääseda meie praegustest ravimeetoditest.
Vähirakud vs tavalised rakud: kuidas need erinevad?Vähid, millel võivad olla BRAF-i mutatsioonid
Praegu on leitud, et BRAF-i mutatsioone kannab mitu erinevat tüüpi vähk, kuigi nende sagedus ja vastus BRAF-i inhibiitoritele on erinev.
BRAF-i mutatsioonid on näide vähiravi muutumisest. Varem raviti vähke tavaliselt tüübi järgi (näiteks rinnavähk või käärsoolevähi ravi). Seevastu BRAF-i inhibiitoreid peetakse nüüd "kasvaja agnostiline"ravimid. See tähendab, et ravimid võivad toimida erinevad tüübid vähist (näiteks melanoom, kopsuvähk ja käärsoolevähk) nii kaua kui vähirakkudel on sama tüüpi mutatsioon, mis vastutab kasvaja kasvu juhtimise eest.
BRAF-i mutatsioonide kohta tehtud uuringute lugemine võib tekitada segadust. Kui kasvaja kirjeldamiseks kasutatakse terminit "metsiktüüpi BRAF" või BRAF WT, viitab see vähile, mis mitte on BRAF-i mutatsioon.
Melanoom
BRAF-i mutatsioonid esinevad paljudes melanoomides ja nende avastamine on viinud ravini, mis on muutnud mõne metastaatilise või lokaalselt kaugelearenenud melanoomiga (IIIB või IIIC staadium) inimeste väljavaateid. Esineb umbes 40% kuni 60% melanoomidest, umbes 90% on BRAF V600E mutatsioonid, millest enamik on BRAF V600K.
BRAF-i mutatsioonid näivad olevat levinumad mõnel inimesel ja mõne kasvajaga, sealhulgas:
- Melanoomiga noored
- Kasvajad, mis on leitud kehapiirkondadest, millel pole kroonilist päikesekahjustust (limaskesta kasvajatel, näiteks päraku melanoomil on BRAF-i mutatsioonide sagedus)
- Kasvajad, mis on klassifitseeritud pindmise leviku või nodulaarseteks
BRAF-positiivsed kasvajad levivad tõenäoliselt ka ajju.
Mitteväikerakk-kopsuvähk (kopsuadenokartsinoom)
BRAF-i mutatsioonid esinevad vähesel arvul (umbes 3%) inimestel, kellel on mitteväikerakk-kopsuvähk, mida nimetatakse kopsu adenokartsinoomiks. Seda tüüpi kopsuvähk on kõige levinum kunagi suitsetajatel, naistel ja noortel, kellel see haigus areneb.
Kopsude adenokartsinoomi korral võivad kasvaja diagnoosimisel esineda BRAF-i mutatsioonid, kuid neid leitakse sagedamini resistentsusmutatsioonina - mutatsioonina, mis areneb vähis, mida on juba ravitud mõne muu sihipärase raviga (näiteks EGFR inhibiitor). Resistentsusmutatsioonid võimaldavad kasvajal, mida oli varem kontrollitud suunatud teraapiaga kontrollis, mööda minna ravimi sihtmärgist ja hakata uuesti kasvama.
Pärasoolevähk
BRAF-i mutatsioonid on käärsoolevähis tavalised, kuid esinevad peamiselt vähkkasvajate korral, mis on "juhuslikud" (mitte-geneetilised). Väga harva esinevad BRAF-i mutatsioonid pärilike käärsoolevähkide korral, näiteks Lynchi sündroomiga inimestel. Nii võib mutatsiooni olemasolu anda mõningast teavet selle kohta, kas vähil on geneetiline alus või mitte.
BRAF-i mutatsioonidega jämesoole kasvajad on sagedamini:
- Naistel
- Inimestel, kellel diagnoositakse vanemas eas
- Inimestel, kellel pole käärsoolevähki perekonnas esinenud
- Parempoolse käärsoolevähiga inimestel
Kuigi käärsoolekasvajate BRAF-i mutatsioonidega seotud ravi oli varem suhteliselt ebaefektiivne, pakub uuem kolmekordne ravi palju rohkem lubadusi.
Karvrakulise leukeemia
BRAF-i mutatsioonid on karvrakulise leukeemia korral suhteliselt tavalised. BRAF-i mutatsiooni olemasolu aitab karvrakulise leukeemia eristada teistest B-rakulistest lümfoomidest või leukeemiatest.
Kilpnäärmevähk
BRAF-i mutatsioonid esinevad suures osas anaplastiliste kilpnäärmevähkide (väga agressiivne kasvaja, mille ravimine on olnud keeruline) ja kuni pooles papillaarsetes kilpnäärmevähkides. BRAF-i mutatsioone ei leidu follikulaarse kilpnäärmevähi, medullaarsete kartsinoomide ega healoomuliste kasvajate korral, mistõttu mutatsiooni olemasolu aitab eristada erinevaid kilpnäärmevähi tüüpe.
Kilpnäärme papillaarse vähi korral on BRAF-i mutatsiooni esinemine seotud suurema kordumise ja lümfisõlmedesse levimise riskiga.
Seroosne munasarjavähk
BRAF-i mutatsioonid on suhteliselt levinud seroosse munasarjavähiga inimestel. Asjaolu, et BRAF-i inhibiitorid võivad olla ravi efektiivsed, on veel üks põhjus kõik munasarjavähki põdevaid naisi tuleks mutatsioonide suhtes testida lisaks BRCA mutatsioonid.
Munasarjavähiga seotud mitte-BRCA geenimutatsioonidTeised
BRAF-i mutatsioone on leitud mitmetes teistes vähkides, ehkki harva (tavaliselt alla 3%) ja pole veel teada, milline võib olla mutatsiooni tähendus ravi suhtes. Mõned neist hõlmavad järgmist:
- Mitte-Hodgkini lümfoom
- Äge lümfoblastiline leukeemia
- Sapiteede vähk
- Maovähk, seedetrakti strooma kasvajad
- Söögitoruvähk
- Ependümoom
- Glioma
- Kolangiokartsinoom
- Langerhansi raku histiotsütoos
- Ganglioneuroom
Muud BRAF-i mutatsioonidega seotud tingimused
Kuigi vähiga seotud BRAF-i mutatsioonid on peaaegu alati somaatilised (omandatud mutatsioonid), võivad nii omandatud kui ka pärilikud mutatsioonid olla vastutavad mõnede vähiga mitteseotud seisundite eest, nagu kardiofatsiookutaanne sündroom, Noonani sündroom, Erdheimi Chesteri tõbi ja hiiglaslik melanotsüütiline nevus.
Testimine
BRAF-i mutatsioonide testimine on kriitiline nii neile, kellel on leitud BRAF-i mutatsioon, kui ka neile, kellel seda pole. Need, kellel on mutatsioon, võivad olla abikõlblikud ravile, millel on märkimisväärne võimalus vähki teatud aja jooksul kontrollida. Kuid testimine on oluline ka neile, kellel mutatsiooni pole. Näiteks BRAF-i inhibiitorite kasutamine melanoomides ilma BRAF-i mutatsioon võib tegelikult viia kasvaja progresseerumiseni.
Testimine on soovitatav vastavalt melanoomi, mitteväikerakk-kopsuvähi, käärsoolevähi, seroosse munasarjavähi jt juhistele.
Meetodid
Praegu on saadaval mitu erinevat meetodit BRAF-i testimiseks. DNA järjestamine (nt järgmise põlvkonna sekveneerimine) võtab aega, kuid on kuldstandard, kuna suudab tuvastada erinevat tüüpi BRAF-i mutatsioone, aga ka paljusid muid muutusi, mis võivad olla ravitavad. Kiirema testi (PCR) saab teha, kuid see tuvastab ainult V600E mutatsioonid.
Kasvaja testimine vs vedel biopsia
Ajalooliselt on kuldstandardiks olnud biopsia abil saadud koeproovi testimine. Kahjuks on koebiopsiad invasiivsed ja ei pruugi alati võimalikud olla. Viimastel aastatel on genoomi testimiseks lisavõimaluse pakkunud lihtne vereanalüüs, mis otsib veres kasvaja DNA (rakuvaba DNA) fragmente. Mõnel juhul on leitud, et vedelad biopsiad on koebiopsiatega võrreldavad, kuigi paljude onkoloogide arvates on ideaalne teha genoomikatseid nii koe- kui ka vereproovidega.
Disordantsus
Diskordantsuse mõiste on kaugelearenenud vähiga inimeste jaoks oluline. Mõned inimesed võivad olla teadlikud, et rinnavähk võib muutuda. Näiteks võib kasvaja, mis oli kunagi östrogeeni retseptori suhtes positiivne, muutuda progresseerumisel või levimisel negatiivseks (ja vastupidi). Sama lugu on ka genoomiliste muutustega nagu BRAF-i mutatsioonid.
Sel põhjusel soovitavad paljud onkoloogid uuesti testimine kasvaja, kui see progresseerub või levib (isegi kui järgmise põlvkonna järjestamine tehti varem). Kasvaja sees võib esineda ka ebakõla, nii et mõnel tuumori osal on BRAF-i mutatsioon ja teistel mitte. Vedelate biopsiate potentsiaalne eelis on see, et nad võivad tuvastada kasvajas esinevaid mutatsioone, kuid neid ei nähta konkreetses biopsiaga piirkonnas.
Levinud stsenaarium on progresseeruv kopsu adenokartsinoom. Kuna BRAF areneb tavaliselt a resistentsusmutatsioon, võib mitte esineda esialgsel testimisel, kuid võib esineda ka kasvaja progresseerumisel.
Vähid muutuvad pidevalt ja arendavad uusi mutatsioone. Melanoomi korral on metastaasid tõenäolisemalt BRAF-positiivsed kui primaarne kasvaja.
Ravi mõjud (BRAF / MEK inhibiitorid)
BRAF-i mutatsioonide esinemisega on seotud mitu olulist mõju; mis rõhutab testimise tähtsust. Mõningaid BRAF-positiivseid kasvajaid ei saa vähi kasvu kontrollimiseks ravida suunatud ravimeetoditega, kuid kasvajad, millel on BRAF-i mutatsioonid, võivad reageerida erinevalt muud ravivormid, näiteks kemoteraapia või immunoteraapia. BRAF-i mutatsioonide olemasolu võib anda teavet ka kasvaja prognoosi kohta, kuna BRAF-i mutatsioone kandvad kasvajad võivad kliiniliselt erinevalt käituda.
BRAF-i inhibiitorid
BRAF-i inhibiitorid on ravimid, mis on suunatud vähirakkude kasvuteele BRAF-i mutatsioonidega. Erinevalt keemiaravimitest ei tapa need ravimid vähirakke, vaid pigem kontrollivad kasvaja kasvu, katkestades rakkude kasvu ja jagunemiseni viiva signaalitee. Sellisena ei ravi nad (tavaliselt) vähki, kuid võivad mõnikord vähi kasvu märkimisväärse aja jooksul kontrollida.
Kombineeritud ravi
BRAF-i inhibiitoreid kasutatakse kõige sagedamini koos ravimitega, mis pärsivad kasvaja kasvu signaaliraja teistes punktides (näiteks MEK-i inhibiitorid).Huvitav on see, et MEK inhibiitori lisamine BRAF-i inhibiitorile on tegelikult seotud vähem kõrvaltoimed kui ainult BRAF-i inhibiitori kasutamine. Kombinatsioon näib töötavat ka pikemat aega.
Kolmekordne teraapia
Nii melanoomi kui ka käärsoolevähi korral on BRAF-i inhibiitori ja MEK-i inhibiitori kombineerimine teise ravimiga kliinilistes uuringutes tõotanud.
BRAF-i inhibiitorid
Nüüd on heaks kiidetud kolm BRAF-i inhibiitorit. Need ravimid ründavad otseselt muteeritud BRAF-i geeni kodeeritud valku.
- Zelboraf (vemurafeniib): see oli esimene 2011. aastal heaks kiidetud ravim BRAF V600E mutatsioonide jaoks
- Taflinar (dabrafeniib): Taflinar kiideti heaks (kombinatsioonis Mekinistiga) 2013. aastal nii V600 E kui ka V600K mutatsioonide jaoks
- Braftovi (enkorafeniib)
MEK inhibiitorid
- Mekinist (trametiniib)
- Cotellic (kobimetiniib)
- Mektovi (binimetiniib)
Metastaatiline melanoom
Metastaatilise melanoomi korral on BRAF-i inhibiitori ja MEK-i inhibiitori kombinatsiooni kasutamine olnud paljude inimeste jaoks "mängude vahetaja". Ravitute seas reageerib peaaegu kaks kolmandikku BRAF-positiivsete kasvajatega inimestest. Uuemad kombinatsioonid (näiteks Braftovi ja Mektovi kombinatsioon) võivad töötada veelgi paremini või põhjustada pikema kontrolli. Võrreldes eelmise kuldstandardiga (kemoteraapia ravim dakarbasiin), võivad need suunatud ravimeetodid suurendada nii progressioonivaba kui ka üldist elulemust.
Kahjuks muutuvad vähid teatud aja möödudes nende ravimite suhtes peaaegu alati resistentseks; tavaliselt aasta jooksul.
Lärm
BRAF-i mutatsioonidega metastaatilise melanoomiga inimestele parima ravi valimisel on praegu ebakõla. Sihipärasel ravil on suur tõenäosus töötada, kuid see kontrollib haigust vaid mõnda aega. Seevastu immunoteraapia toimib vähem tõenäoliselt, kuid mõnel juhul võib seda haigust kontrollida pikka aega; midagi, mida nimetatakse mitte ravimiks, vaid "vastupidav reaktsioon.’
Metastaatilise melanoomi sihtravil (BRAF pluss MEK inhibiitorid) on kõrge ravivastus, kuid see kestab keskmiselt vaid aasta. Immunoteraapial on madalam ravivastus, kuid mõnikord palju pikem toimeaeg.
Kolmekordne teraapia
Käimas on kliinilised uuringud, kus hinnatakse sihipärase ravi (BRAF ja MEK inhibiitorid) kombinatsiooni immunoteraapia ravimitega, mida nimetatakse kontrollpunkti inhibiitoriteks (PD-1 ja PD-L1 inhibiitorid). Nende hulka kuuluvad mõned 2019. aasta juunis avaldatud paljutõotavad uuringud, mis viitavad sellele, et vähemalt mõne inimese jaoks võib kombinatsioon põhjustada pikema vastuse:
- Taflinari ja Mekinisti ning Keytruda (pembrolizumab) kombinatsioon
- Zelborafi, Cotellicu ja Tecentriqi (atezolizumabi) kombinatsioon
III etapp melanoom
BRAF-i inhibiitori ja MEK-i inhibiitori kombinatsiooni võib kasutada ka lokaalselt kaugelearenenud melanoomiga (näiteks IIIB ja IIIC staadium) inimestel, et vähendada kordumise riski (adjuvantravi).
Melanoomi adjuvantraviKopsuvähk
BRAF-i inhibiitori Taflinar ja MEK-i inhibiitori Mekinist kombinatsioon on heaks kiidetud mitteväikerakk-kopsuvähi raviks BRAF V600E mutatsiooniga, ravivastuse määr oli uuringutes 64%. Suunistes soovitatakse ka BRAF-i mutatsioonidega (Keytruda) inimestel vältida immunoteraapiat, isegi kui PD-L1 tase on kõrge, kuna BRAF-i mutatsioonidega inimesed reageerivad vähem.
Pärasoolevähk
Suurel osal pärilikest käärsoolevähkidest on BRAF-i mutatsioonid, kuid uuringud, milles kasutati BRAF-i ja MEK-i inhibiitorite kombinatsiooni, näitasid madalat ravivastust (umbes 5% ainult BRAF-i inhibeerimisega ja 12% kombinatsiooniga).
Varem arvati, et BRAF-i mutatsiooni olemasolu võib muuta käärsoolevähi ebatõenäoliseks reageerimaks EGFR-i inhibiitorile, kuid paistab, et see sõltub muudest kasvaja geneetilistest muutustest. Käärsoolevähi korral ei pruugi kasvajad, millel on BRAF-i mutatsioon, kuid mitte KRAS-mutatsioon, reageerida hästi EGFR-i inhibiitoritele, nagu tsetuksimab või panitumumab).
BRAF + MEK + EGFR inhibiitorid
2019. aasta uuring näitas, et BRAF-i inhibiitori Mektovi, MEK-i inhibiitori Braftovi ja EGFR-i inhibiitori Erbitux (tsetuksimab) kolmekordse ravi kasutamine põhjustas BRAF V600E mutatsiooniga inimeste kõrgema ravivastuse määra ja oluliselt pikema ellujäämise.
Vastupanu
Kahjuks muutub enamik kasvajaid nende sihipäraste ravimeetodite suhtes õigeaegselt resistentseks. Uuringute käigus hinnatakse resistentsusmutatsioone, mis arenevad lootuses, et resistentsuse ilmnemisel saab tuvastada ja ravida täiendavaid sihtmärke.
Sõna Verywellist
BRAF-i mutatsioonidega seotud teadus on noor, kuigi juba on olemas heakskiidud, mis võivad pikendada nii mutatsiooni sisaldavate kasvajate kui ka inimeste elukvaliteeti. Lisaks sellele, et genoomiline testimine võimaldab rohkematel inimestel saada tõhusaid ravimeetodeid, aitab see meil mõista vähi loomulikku ajalugu; midagi, mis on oluline, kuna haiguse vastu võitlemiseks töötatakse välja uusi ravimeetodeid.
Kuna teadus areneb nii kiiresti, on ühelgi arstil raske kõigi vähktõvega seotud muutustega kursis olla. Oma haiguse tundmaõppimine, teise (või kolmanda arvamuse) saamine, võimalike klinkkatsete kahtluse alla seadmine ja enda propageerimine on kõik olulised vähi võimalikult hea hoolduse saamiseks.
Kuidas ennast vähihaigena propageerida