Sisu
Vitrakvi (larotrektiiniib) on vähiravim, millele anti toidu- ja ravimiameti (FDA) kiirendatud heakskiit kasutamiseks kaugelearenenud tahkete kasvajatega NTRK sulandvalkudega lastel või täiskasvanutel. On leitud, et sellel on nii kõrge ravivastus kui ka paljude jaoks kauakestev kasu. Erinevalt paljudest vähiravimitest, mis on mõeldud kasutamiseks konkreetsete vähitüüpide korral, võib Vitrakvi toimida mitmel eri tüübil.Ligikaudu 1 protsent tahketest kasvajatest (kuid kuni 60 protsenti lastel esinevatest kasvajatest) sisaldab geneetilist muutust, mida nimetatakse neutrofiilse retseptori kinaasi (NTRK) geenide liitmiseks. Larotrektiiniib on selektiivne tropomüosiini retseptori kinaasi (TRK) inhibiitor, mis blokeerib NTRK sulandvalkude toimet, mis viib kontrollimatu TRK signaaliülekande ja tuumori kasvuni. Lisaks eelistele on kõrvaltoimed paljude teiste vähiravimitega võrreldes sageli kerged.
Kasutab
Vitrakvi on näidustatud täiskasvanutele ja lastele, kellel on teadaoleva omandatud resistentsusmutatsioonita NTRK geenifusioon, kellel on kas metastaatiline vähk või lokaalselt kaugelearenenud vähk (mille puhul operatsioon oleks moonutav) ja kelle jaoks pole rahuldavaid alternatiivseid ravimeetodeid (või kui vähk on nende raviviiside järgselt arenenud).
Geenifusiooni võib diagnoosida järgmise põlvkonna sekveneerimisel (vt allpool). Just see spetsiifiline geneetiline "sõrmejälg" määrab selle, kes võib ravimile reageerida, mistõttu Vitrakvist saab suunatud vähiravi.
Vähi tüübid
Kui keskmiselt 1 protsent tahketest kasvajatest sisaldab NTRK sulandvalke, võib sulandgeeni esinemissagedus mõnes haruldases kasvajatüübis, näiteks infantiilne fibrosarkoom ja süljenäärme kasvajad, olla kuni 60 protsenti. Kuigi üks protsent võib tunduda väikese arvuna, on fusioongeeni leitud väga paljudest kasvajatüüpidest, mis esindavad suurt hulka inimesi.
Heakskiiduni viinud uuringutes hõlmasid larotrektiiniibiga ravitud vähktüübid (ja mitu korda neid raviti) mitmesuguseid kasvajaid.
Kuidas seda kasutatakse?
Vitrakvi manustatakse kaks korda päevas kapslite või suukaudse lahusena. Täiskasvanu annus on 100 mg kaks korda päevas ja seda jätkatakse seni, kuni kasvaja progresseerub või kõrvaltoimed ravi piiravad.
Uuringud
Vitrakvi kiideti heaks täiskasvanute ja lastega tehtud kolme kliinilise uuringu tulemusena, mis näitasid märkimisväärset efektiivsust.
Üks aastal avaldatud uuring New England Journal of Medicine vaatas 55 täiskasvanut ja last vanuses 4 kuud kuni 76 aastat. Selles uuringus oli ravivastuse määr 75% (sõltumatu radioloogiaülevaate põhjal) ja 80%. Pole veel teada, kui kaua ravivastus jätkub, kuna 8,3-kuulise järelkontrolli ajal ei saavutatud ravivastuse mediaankestust (aega, mille möödudes oleks 50 protsenti vähkidest progresseerunud ja 50 protsenti kontrollitud).
Ravivastuse aste oli erinev, 13% täieliku ravivastuse, 62% osalise ravivastuse ja 9% stabiilse haigusega. Üle poole inimestest jäi aasta pärast progressioonivaba.
Ravimi esmakordsel kasutuselevõtul oli keskmine aeg enne reaktsiooni ilmnemist 1,8 kuud.
Kuigi sellised reaktsioonid ei pruugi mõne jaoks kõlada, on oluline märkida, kuidas see erineb traditsioonilistest ravimeetoditest, näiteks keemiaravi. Keemiaraviga kulub enamikul inimestel kaugelearenenud vähijuhtumite korral umbes 6 kuud.
Pediaatriline uuring
Teine aastal avaldatud uuring Lanceti onkoloogia uuriti larotrektiiniibi efektiivsust imikutel, lastel ja noorukitel vanuses 1 kuu kuni 21 aastat ning leiti 90-protsendiline ravivastus lastel, kellel olid fusioongeeniga kasvajad.
See oli tähelepanuväärne, kuna kõigil neil lastel olid metastaatilised või lokaalselt kaugelearenenud tahked kasvajad või aju / seljaaju kasvajad, mis olid kas progresseerunud, taastunud või ei olnud praegu võimalikele ravimeetoditele üldse reageerinud.
Lastel, keda raviti, kuid kellel ei olnud fusioongeeni, ei olnud objektiivset vastust.
Kui enamikul uuritud inimestest olid metastaatilised kasvajad, siis kahel lapsel oli mittemetastaatiline, kuid lokaalselt kaugelearenenud infantiilne fibrosarkoom, mille korral tavapärase ravi tulemuseks oli jäseme kaotus. Nendel lastel vähenesid kasvajad piisavalt, et nad saaksid tervendava kavatsusega teha jäsemeid säästvaid operatsioone ja jäid pärast 6-kuulist jälgimist vähivabaks.
Käimas on mitu riikliku vähiinstituudi toetatud kliinilist uuringut, uurides edasi ravimit ja selle mõju vähi erinevatele tüüpidele ja etappidele.
Kuidas geenid muteeruvad
Sihtotstarbelised ravimeetodid on ravimid, mis on suunatud spetsiifilistele radadele või retseptoritele, mida vähk kasvab. Need ravimeetodid erinevad kemoteraapiaravimitest (ravimid, mis on ette nähtud kõigi kiiresti jagunevate rakkude kõrvaldamiseks) selle poolest, et need on suunatud vähile. Sel põhjusel on sihipärastel ravimeetoditel vähem kõrvaltoimeid kui keemiaravil.
Geenid
Meie DNA koosneb kromosoomidest ja nendel kromosoomidel on tuhandeid geene. Geene võib pidada "koodiks", mida kasutatakse loomaks kõike alates silmavärvist kuni rakkude kasvus osalevate valkudeni.
Mutatsioonid
Mutatsioonides võidakse sisestada, kustutada või ümber korraldada erinevaid tähti, nii et see kood kirjutab vale valmistamiseks vale sõnumi. Fusioongeenides sulandatakse osa ühest geenist teise geeniga. Vähktõvega seotud geneetilisi muutusi on kahte tüüpi, sealhulgas:
- pärilikud või iduliini mutatsioonid, mis on ebanormaalsed geenid, millega inimene on sündinud. Mõned neist võivad kedagi soodustada vähi arengut. (Näide on rinnavähiga seotud BRCA geenimutatsioonid.)
- omandatud või somaatilised mutatsioonid, mis on muutused, mis tekivad pärast sündi reageerimisel keskkonna kantserogeenidele või lihtsalt rakkude normaalsete ainevahetusprotsesside tõttu. Kui valkude kodeerivates geenides toimuvad geneetilised muutused, mis kontrollivad vähirakkude kasvu (juhimutatsioonid), võib tekkida vähk.
Vähigeenid
Kahe tüüpi geenide mutatsioonid võivad põhjustada vähi arengut (ja sageli on mõlemas ka geneetilised muutused).
Kaks tüüpi geenid, mis viivad vähini
- Kasvaja summutaja geenid
- Onkogeenid
Kasvaja supressor-geenid kodeerivad valke, mis parandavad rakkudes kahjustatud DNA-d, või kõrvaldavad raku, kui seda ei saa parandada. Parandamata võivad need rakud muutuda vähirakkudeks. Kasvaja supressori geenid on sageli autosoomsed retsessiivsed, mis tähendab, et vähiriski tekkimiseks tuleb mõlemat koopiat muteerida või muuta. BRCA geenid on kasvaja supressori geenide näited.
Onkogeenid on sageli autosomaalselt domineerivad ning osalevad rakkude kasvus ja jagunemises. Kui need geenid on ebanormaalsed, saab neid visualiseerida kontrollivate valkudena, et nad auto gaasipedaalile alla suruksid (hoides rakke jagunemas) ilma kunagi peatumata.
Toimimisviis
Kui paljud sihipärased ravimeetodid on suunatud vähirakkude spetsiifilistele mutatsioonidele (mis hiljem kodeerivad ebanormaalseid valke), siis Vitrakvi on suunatud valkudele, mis tulenevad neurotroofse retseptori türosiinikinaasi (NTRK) geenide sulandumisest.
Tropomüosiini retseptori kinaasid (TRK) on rühm signaalvalke, mis osalevad rakkude kasvus. Kui neid valke moodustavad geenid on ebanormaalselt sulandunud teise geeniga, saab geeni "sisse lülitada", mille tulemuseks on signaalid, mis põhjustavad vähi kasvu.
Larotrektiiniib võib neid ebanormaalseid signaale pärssida, nii et vähk enam ei kasva. Praegu on larotrektiiniib ainus selektiivne TRK inhibiitor, mida uuriti.
Täppismeditsiin
Sellised ravimid nagu Vitrakvi (larotrektiiniib) on oluline komponent täppisravimiks. Täppismeditsiin on lähenemisviis, mis vaatleb vähi diagnoosimiseks ja raviks inimese kasvaja kohta spetsiifilist teavet (näiteks eespool käsitletud geneetilisi muutusi). See on vastupidine vähktõve ravimise lähenemisviisile, mis põhineb ainuüksi rakutüübil.
Vähihaigete arv, kes võivad täppravimist kasu saada, varieerub kasvaja tüübi järgi, kuid hinnanguliselt võivad kõik täppisravimeetodid (sh larotrektiniib) kokku töötada kuni 40–50 protsendil inimestest.
Meditsiini täppisravi võimalusi hinnatakse tavaliselt kasvaja tüübi põhjal, kuid nüüd on see muutumas. Keytruda (pembrolizumab) oli esimene vähiravis kasutatav täppisravim ja nüüd on larotrektiiniib teine.
Molekulaarne profileerimine
Selleks, et teada saada, kas vähihaige võib täppismeditsiinist kasu saada, on oluline olla teadlik mitte ainult vähi tüübist või alatüübist, vaid ka aluseks olevatest molekulaarsetest ja geneetilistest muutustest. Näiteks on kopsuvähi molekulaarne testimine (geeniprofiilimine) nüüd soovitatav enamusele inimestest, kellel on diagnoositud haigus (kõigil, kellel on mitteväikerakk-kopsuvähk).
Järgmise põlvkonna järjestamine
Ehkki spetsiifiliste vähivormide korral võib teha spetsiifiliste geenimutatsioonide teste, nõuab kasvajate, näiteks NTRK fusioongeeni geneetiliste muutuste tuvastamine järgmise põlvkonna sekveneerimist. See testimine on palju põhjalikum ja otsib mutatsioone, geenide amplifikatsiooni ja fusioone (näiteks TRK fusioone), mida praegused ravimid võivad sihtida.
NTRK sulandgeen leiti 1980. aastatel, kuid alles järgmise põlvkonna järjestuse olemasolul said teadlased testida selle geeni olemasolu erinevate vähkide korral.
Selliseid muutusi nagu NTRK sulandgeeni nimetatakse "kasvaja agnostilisteks", mis tähendab, et neid võib leida paljude erinevate vähitüüpide korral.
Kõrvalmõjud
Vähiravi kõrvaltoimed on paljudele hästi teada, eriti need, mis on seotud keemiaraviga. Õnneks olid larotrektiiniibiga seotud kõrvaltoimed suhteliselt vähesed ja kerged. Kõrvaltoimeid hinnatakse skaalal 1 kuni 5, neist 5 on halvim. Uuringutes esines 93 protsendil patsientidest kõrvaltoimeid, mis klassifitseeriti 1. või 2. astmesse, 5 protsendil 3. astme sümptomeid ja 4. või 5. astme mõjusid ei täheldatud.
Veelgi olulisem on see, et ühelgi inimesel ei olnud kõrvaltoimete tõttu vaja ravimitest loobuda ja ainult 13 protsenti vajas sel põhjusel annuse vähendamist. Isegi kui nende inimeste annust vähendati, ei olnud see ravim vähem efektiivne.
Kõige tavalisemad kõrvaltoimed olid:
- Aneemia (17 kuni 22 protsenti)
- Maksafunktsiooni testide suurenemine (22 kuni 44 protsenti)
- Kaalutõus (4 protsenti)
- Langenud valgete vereliblede arv (21 protsenti)
Mõnel patsiendil leiti, et äärmuslik iiveldus ja väljutusfraktsiooni vähenemine olid täiendavad kõrvaltoimed, mis ilmnesid 28 päeva jooksul pärast uuringut.
Omandatud vastupanu
Resistentsus on põhjus, miks enamik vähkkasvajaid progresseerub ravi ajal nagu suunatud ravi, ja 11 protsendil uuritud inimestest tekkis resistentsus, mis viis haiguse progresseerumiseni.
Arvatakse, et resistentsus on enamasti tingitud omandatud mutatsioonidest, mis muudavad NTRK-d, ja loodetavasti (nagu oleme näinud mitmete teiste sihipäraste ravimeetodite puhul), töötatakse selle kategooria teise ja kolmanda põlvkonna ravimid välja neile, kes seisavad silmitsi resistentsusega.
Maksumus
Nagu hiljuti heakskiidetud vähiravimid, on larotrektiiniibi hind märkimisväärne. Selle ravimi hind on keeruline, eriti kuna pole saadaval ühtegi teist kaasaegset ravimit.
Oluline on pöörduda oma tervishoiuteenuse osutaja poole, et näha, milliseid ravimeid teie kindlustus katab.
Sõna Verywellist
Vitrakvi (larotrektiiniib) on ainulaadne selle poolest, et see võib töötada paljude erinevate vähiliikide puhul, et rahuldada mitmekesise elanikkonna vajadusi. Tundub, et see pakub ka mõne haruldase kasvaja tüübi, näiteks imiku fibrosarkoomi, varem nägemata efektiivsust.
Täppismeditsiin võimaldab arstidel vähktõbe ravida kasvajate molekulaarsete erinevuste, mitte ainult mikroskoobi all nähtavate rakkude põhjal. Lõpuks, neile, kes on pettunud, kui kaua uute vähiravimite uurimine ja väljatöötamine võtab, on larotrektiiniib ravimi prototüüp, mis on kiiresti jõudnud nendeni, kellele võib läbimurde määramise ja kiirendatud heakskiitmise kaudu kasu olla.
Mis on täppismeditsiin?