Ülevaade JAK-i inhibiitoritest

Sisu

• Mida nad teevad
• Xeljanz (tofatsitiniib)
• Olumiant (baritsitiniib)
• Jakafi (ruksolitiniib)
• Rinvoq (upadatsitiniib)
• Mis on torujuhtmes?
• Võimalikud kõrvaltoimed

Janus-kinaasi (JAK) inhibiitorid on ravimite rühm, mis pärsib ühe või enama Janus-kinaasi ensüümi (JAK1, JAK2, JAK3 ja TYK2) aktiivsust ja vastust. Need ensüümid soodustavad põletikku ja autoimmuunsust. Seda võimaldavate signaaliradade sekkumisel võivad JAK-i inhibiitorid aidata ravida vähki ja põletikulisi haigusi, nagu reumatoidartriit (RA) ja psoriaatiline artriit (PsA).

Lisaks ravivõimaluse pakkumisele, kui teised on ebaõnnestunud, on JAK-i inhibiitorid pillide kujul, mis on tavaliselt atraktiivsem kui bioloogilise ravimi süstimine või infusioon.

Praegu on Ameerika Ühendriikides saadaval vaid käputäis JAK-i inhibiitoriravimeid. Nemad on:

• Xeljanz (tofatsitiniib)
• Olumiant (baritsitiniib)
• Jakafi (ruksolitiniib)
• Rinvoq (upadatsitiniib)

Kõik heaks kiidetud JAK-i inhibiitorid on suunatud kõigile JAK-i ensüümidele. Mitmed teised on praegu väljatöötamisel, millest paljud on teatud JAK-i ensüümide suhtes selektiivsed.

Mida nad teevad

RA, vähi ja muude põletikuliste haigustega inimesed toodavad liiga palju tsütokiine. Need valgud mängivad põletiku soodustamisel võtmerolli.

Üldiselt on põletik hea, sest see aitab kaitsta keha haiguste eest. Kuid kui tsütokiinid kinnituvad immuunrakkude retseptoritele, saavad rakud sõnumi veelgi tsütokiinide tootmiseks. Seejärel lisavad JAK-ensüümid oma retseptoritele keemilist fosfaati, mis meelitab STAT-valke. STAT-valgud seonduvad ja paljunevad veelgi.

Kõige selle tagajärg on põletik, kus asjad muutuvad problemaatiliseks. Murede hulgas on see, et see muudab teid vastuvõtlikuks igasugustele autoimmuunhaigustele - seisunditele, kus teie immuunsüsteem ründab teie keha terveid ja normaalseid kudesid.

JAK-ensüümid on autoimmuunsuse tekitava ja säilitava protsessi peamised panustajad. Nende ensüümide blokeerimisega peatavad JAK-i inhibiitorid autoimmuunprotsessi ja tsütokiinidest pärinevad teated. See rahustab valesti töötavat immuunsust, aitab leevendada põletikku ja leevendab muid sellega seotud sümptomeid.

Xeljanz (tofatsitiniib)

Xeljanz sai USA Toidu- ja Ravimiametilt heakskiidu 2012. aastal ning see on üks oma klassi kõige sagedamini välja kirjutatud ravimeid.

Kasutab

Xeljanx on heaks kiidetud järgmiste ravimite raviks:

• Reumatoidartriit
• Psoriaatiline artriit
• Haavandiline jämesoolepõletik

Kuigi see pole praegu heaks kiidetud muuks otstarbeks, on mitmed uuringud näidanud, et Xeljanz on efektiivne:

• Crohni tõbi
• Alopeetsia areata
• Vitiligo
• Psoriaas
• Atoopiline dermatiit

Nende ja muude seisundite korral võib ravimit kasutada märgistamata kujul.

Preparaadid ja annustamine

Ravim on saadaval 5 milligrammi (mg) pillides ja 11 mg toimeainet prolongeeritult vabastavas tabletis.

Käimasolevad uuringud

Psoriaasi Xeljanxi uuringud on andnud positiivseid tulemusi.

2019. aasta analüüs Briti Dermatoloogia ajakiri koondatud andmed ühest 2. faasi uuringust, neljast 3. faasi uuringust ja ühest pikaajalisest pikendusuuringust, mis koosnes psoriaasihaigetest, kes kasutasid tofatsitiniibi. Teadlased leidsid, et tofatsitiniibi kasutanutel olid vähenenud sümptomid, sealhulgas nahaplaadid, mis viisid elu.

Ravim oli hästi talutav ning ohutus ja kõrvaltoimed olid sarnased haigust modifitseerivate reumavastaste ravimite (DMARD) ravile. Lisaks näitasid osalejad, kes võtsid 10 mg päevas, paremat paranemist kui need, kes võtsid 5 mg päevas.

Ravimi efektiivsus oli võrreldav metotreksaadi või bioloogilise Enbreli (etanertsept) annusega 50 nädalas. Suurem annus oli võrreldav Enbreli annusega 100 mg nädalas.

Autorid jõudsid järeldusele, et Xeljanzil on kasulikkuse ja riski suhe sarnaselt teiste süsteemsete ravimeetoditega ning see on parem võimalus inimestele, kes eelistavad suukaudset ravi süstitavate bioloogiliste ravimite asemel.

Xeljanz reumatoidartriidi korral

Uuringud, mis on avaldatud 2019. aasta jaanuari väljaandes Lancet soovitab, et JAK-i inhibiitorid on alopeetsia areata, autoimmuunse seisundi, mis põhjustab juuste laigudena langemist, ohutum ja tõhusam ravim. Arvatakse, et ravimid blokeerivad haiguse aktiivsuse eest vastutavad võtmesignaalid.

Olumiant (baritsitiniib)

FDA kiitis Olumiant heaks 2018. aastal.

Kasutab

Olumiant on lubatud mõõdukalt kuni raske aktiivse reumatoidartriidiga täiskasvanutele, kellel ei olnud varem metotreksaadi või tuumorinekroosifaktori (TNF) inhibiitorite ravile piisavat vastust.

See oli Euroopas heaks kiidetud mõõduka kuni raske täiskasvanute RA teise ravina kas monoteraapiana või kombinatsioonis metotreksaadiga.

Kuigi selle kasutamise jaoks pole see praegu heaks kiidetud, soovitas 2020. aasta uuring, et baritsitiniibi kombineerimine otsese toimega viirusevastaste ravimitega võib vähendada COVID-19-ga seotud nakkavust, viiruse replikatsiooni ja põletikku.

Baritsitiniibi on uuritud ka psoriaasiravina. 2016. aasta uuring teatas sümptomite märkimisväärsest paranemisest, kuid vaja on rohkem uuringuid. Psoriaasi kasutamist peetakse mittemärgistatavaks.

Preparaadid ja annustamine

Olumiant on saadaval 2 mg tabletina üks kord päevas. FDA ei kiitnud 4 mg annust heaks, viidates tõsistele kõrvaltoimetele. Uuringud on näidanud, et ülemiste hingamisteede infektsioonid ja kõrge kolesteroolitase olid harvad, kuid sagedamini kasutati baritsitiniibi suuremate annuste korral. A

Käimasolevad uuringud

Aastal avaldatud 2019. aasta aruande kohaselt Artriidi ja hoolduse uuringud, Olumiant monoteraapia (ühekordne ravim) 4 mg päevas tagab reumatoidartriidiga inimeste tõhusa tõrje.

Uuringus osalenud patsiendid, kes ainult baritsitiniibile hästi ei reageerinud, näitasid metotreksaadi lisamisel haiguse kontrolli paranemist.

Jakafi (ruksolitiniib)

Esimest korda sai Jakafi FDA heakskiidu 2011. aastal.

Kasutab

Jakifi on lubatud:

• Vahepealne või kõrge riskiga müelofibroos, sealhulgas primaarne müelofibroos
• Post-polütsüteemia vera müelofibroos
• Essentsiaalne trombrotsüteemia müelofibroos

Ruksolitiniibi võib kasutada mitmete muude näidustuste jaoks märgistamata kujul.

Seda uuritakse kui potentsiaalset transplantaat-peremeesorganismi haigust. Siiani on tulemused olnud paljutõotavad selle haigusega inimestel, kellel pole tugevat kõhulahtisust või kes ei reageeri hästi muudele olemasolevatele ravimeetoditele. A

Seda uuritakse ka:

• Naastuline psoriaas
• Alopeetsia areata
• Ägenenud difuusne suur B-rakuline lümfoom
• Perifeerne T-rakuline lümfoom

Preparaadid ja annustamine

See ravim on saadaval tablettide kujul annustes vahemikus 5 mg kuni 25 mg. Trombotsüütide arvu tuleb jälgida enne Jakafi-ravi alustamist ja selle võtmist trombotsütopeenia, aneemia ja neutropeenia ohu tõttu.

Käimasolevad uuringud

Ruksolitiniib (INCB18424) töötati välja luuüdi mõjutava keskmise või kõrge riskiga müelofibroosi raviks ja verepolütsüteemia korral, kui muud ravimeetodid olid ebaõnnestunud. See on mõeldud JAK1 ja JAK2 pärssimiseks. 3. faasi uuringud on näidanud müelofibroosi sümptomite leevendamisel märkimisväärset kasu.

2011. aasta lõpus kinnitati müelofibroosi raviks aktuaalne ruksolitiniib; see kiideti heaks polütsüteemia vera raviks 2014. aastal.

Praegu on käimas ruksolitiniibi kliinilised uuringud naastulise psoriaasi, alopeetsia areata, kõhunäärmevähi ja kahte tüüpi lümfoomi raviks.

Rinvoq (upadatsitiniib)

Rinvoq on selles rühmas uuem ravim, mis sai FDA heakskiidu 2019. aastal.

Kasutab

Rinvoq on lubatud mõõduka kuni raske aktiivse reumatoidartriidiga täiskasvanute raviks, kes ei allunud hästi või ei talunud metotreksaati.

Rinvoqi uuringud on käimas:

• Crohni tõbi
• Haavandiline jämesoolepõletik
• Atoopiline dermatiit
• Anküloseeriv spondüliit
• Psoriaas
• Psoriaatiline artriit
• Põletikuline soolehaigus

Neid kasutusviise ei ole FDA heaks kiitnud ja seetõttu peetakse neid märgistamata.

Preparaadid ja annustamine

See ravim on saadaval 15 mg tabletivormis, mida võetakse üks kord päevas.

Käimasolevad uuringud

Rinvoqi kui eespool loetletud heakskiitmata kasutamise ravimeetodite tulemused on üldiselt olnud positiivsed.

2019. aasta lõpus avaldatud uuringute kohaselt oli upadatsitiniib efektiivne ja hästi talutav aktiivse anküloseeriva spondüliidiga inimestel, kes ei talunud mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid (MSPVA-d) ega reageerinud neile hästi. Autorid soovitasid ravimit edasi uurida aksiaalse sponyloartriidi tüüpide korral.

Reumatoidartriidi efektiivne ravi

Mis on torujuhtmes?

Torujuhtme ravimeid arendatakse ja testitakse praegu, kuid need pole veel FDA heaks kiidetud mis tahes kasutamiseks. Kõik need ravimid peavad läbima kliiniliste uuringute kolm faasi, enne kui selle saab FDA-le heakskiitmiseks tuua.

Mitmed JAK-i inhibiitorid teevad torujuhtme kaudu kliinilisi uuringuid, mille eesmärk on kindlaks teha nende ohutus ja efektiivsus mitmesuguste autoimmuunsete seisundite ravimisel.

Filgotiniib (GLPG0634)

Filgotiniib on väga selektiivne JAK1 inhibiitor, mida testitakse ravina:

• Reumatoidartriit
• Psoriaatiline artriit
• Põletikuline soolehaigus (Crohni tõbi, haavandiline koliit)
• HIV-haigus

"Väga selektiivne" tähendab, et see on suunatud ainult teatud JAK-i ensüümidele, mitte suurele rühmale neist. Teadlased oletavad, et see võib tähendada suuremaid annuseid ja vähem kõrvaltoimeid.

Staatus

3. faasi uuringud on lõpule viidud. 2019. aasta lõpus esitas tootja uue ravimitaotluse (NDA) koos prioriteetse läbivaatamise taotlusega, mis mõnikord kiirendab heakskiitmisprotsessi.

Alates 2020. aasta keskpaigast ei olnud FDA NDA kohta otsust välja andnud. Taotlused on esitatud ka reguleerivatele asutustele Euroopas ja Jaapanis.

Teadusuuringute tipphetked

Siin on näidis filgotiniibi senistest uuringutest.

Kasutage RA jaoks:

• Kaks RA faasi 2b faasi uuringut on näidanud, et see ravim on efektiivne nii kombinatsioonis metotreksaadiga kui ka monoteraapiana.
• 3. faasi uuringud on näidanud, et filgotiniib on efektiivne aktiivse reumatoidartriidiga inimestele, kes ei reageerinud bioloogilistele DMARD-dele või ei talunud neid, ja neile, kes pole kunagi metotreksaati võtnud.
• Üks aasta kestnud 3. faasi uuring näitas, et tulemused olid uuringu kogu kestuse jooksul järjepidevad.
• Analüüs, milles võrreldi filgotiniibi erinevates annustes ja kombinatsioonis erinevate RA ravimitega, näitas, et RA efektiivseim raviskeem oli 100 mg või 200 mg ja metotreksaadi pluss päevane annus. Autorid pole teatanud tõsiste kõrvaltoimete märkimisväärsest ohust.

Kasutamine teiste haiguste korral:

• Sest psoriaatiline artriit, 2020. aasta 2. faasi uuring näitas, et filgotiniib parandas oluliselt tervisega seotud elukvaliteeti 131 osalejal.
• Sest Crohni tõbi, 2017. aasta 2. faasi uuring näitas, et filgotiniib viis aktiivsete haigustega inimestel sümptomite remissioonini oluliselt rohkem kui platseebo.
• Erineva 2020. aasta uuringu kohaselt näib filgotiniib kasulikke muutusi, mis võivad vähendada immuunsüsteemi aktivatsiooni aastal HIV-haigus.

Peficitiniib (ASP015K)

Peficitiniib pärsib kahte spetsiifilist ensüümi, JAK 1 ja JAK 3, ning seda uuritakse praegu reumatoidartriidi raviks.

Staatus

3. faasi uuringud on lõppenud ja tootja on esitanud FDA-le uue ravimitaotluse. See ravim on Jaapanis reumatoidartriidi korral heaks kiidetud kaubamärgi Smyraf all.

Teadusuuringute tipphetked

• Kahes faasi 2b uuringus on näidatud, et ravim parandab RA tulemusi.
• Kaks 3. faasi uuringut on näidanud, et peficitiniib võib parandada tulemusi RA-ga inimestel, kes ei allunud hästi teistele ravimitele ja kellel on mõõdukalt kuni raske aktiivne haigus.
• Uuringud näitavad, et peficitiniib on sümptomite vähendamisel ja liigesekahjustuste allasurumisel platseebost parem.
• See oli hästi talutav ja positiivsete tulemustega, mis püsisid püsivad kogu aasta vältel kestnud uuringu vältel.

Itatsitiniib (INCB039110)

Itatsitiniibi uuritakse kui:

• Naastuline psoriaas
• Krooniline siiriku-peremeesorganismi haigus

Seda on pakutud ka COVID-19 võimaliku ravina, kuna sellel on spetsiifiline mõju immuunsüsteemile.

Staatus

Praegu on käimas II faasi uuringud itatsitiniibi efektiivsuse ja ohutuse testimiseks naastulise psoriaasi ravis. Ravim on liikunud kroonilise siiriku-peremeesorganismi haiguse 3. faasi, hoolimata haiguse ägeda vormi uuringutes ebaõnnestumisest.

Alates 2020. aasta keskpaigast ei olnud COVID-19 uuringuid veel alustatud.

Teadustöö esiletõstmine

2016. aastal avaldatud teise faasi uuring näitas naastulise psoriaasi sümptomite hindamise olulist paranemist.

Abrotsitiniib (PF-04965842)

Abrotsitiniib on suukaudne selektiivne JAK1 inhibiitor, mida praegu uuritakse järgmiste ravimite raviks:

• Naastuline psoriaas
• Mõõdukas kuni raske atoopiline dermatiit täiskasvanutel ja noorukitel
• Vitiligo
• Alopeetsia Areata
• Autoimmuunhaigused koos JAK1 osalusega

Staatus

Seda ravimit pole veel lubatud kasutada. 2020. aasta juunis alustati abrotsitiniibi kui atoopilise dermatiidi raviks kliinilise uuringu 2., 2.b ja 3. faasi kliinilisi uuringuid. Vähemalt üks naastulise psoriaasi 2. faasi uuring on lõpule viidud. Muud võimalikud kasutusalad on varasemates etappides õppetööst.

Teadusuuringute tipphetked

• Abrotsitiniib on lõpetanud vähemalt ühe 2. faasi uuringu, mis näitas, et see parandas sümptomeid ja oli hästi talutav.
• 2017. aasta Suurbritannia dermatoloogide assotsiatsiooni uuringu tulemused näitavad, et abrotsitiniib oli hästi talutav ja efektiivne mõõduka kuni raske naastulise psoriaasi sümptomite leevendamisel.
• 2018. aasta uuring näitas, et ravim võib olla kasulik põletikuliste haiguste korral üldiselt. Veel üks selle aasta artikkel viitab loomkatsete tõenditele, mis viitavad abrotsitiniibi uurimisele autoimmuunhaiguste korral.

SHR0302

Arvatakse, et SHR0302 on väga selektiivne JAK1, JAK2 ja JAK3 inhibiitor. Seda uuritakse kui võimalikku ravi:

• Reumatoidartriit
• Anküloseeriv spondüliit
• Luupus
• Crohni tõbi
• Haavandiline jämesoolepõletik
• Alopeetsia areata
• Atoopiline dermatiit
• Müoproliferatiivsed kasvajad (teatud tüüpi verevähk)
• Maksafibroos (maksahaigus)

Staatus

Seda ravimit pole veel lubatud kasutada. 2020. aasta mais algatasid USA ja Hiina teadlased teise faasi kliinilised uuringud alopeetsia areata suhtes ja Hiina teadlased algatasid maksakahjustuse 1. faasi uuringu. 2020. aasta juunis alustati anküloseeriva spondüliidi 2. ja 3. faasi uuringuid.

2019. aastal alustati haavandilise koliidi ja Crohni tõve II faasi kliinilisi uuringuid. Ravim on jõudnud ka atoopilise dermatiidi 2. faasi uuringutesse. Reumatoidartriidi 3. faasi uuringud peaksid lõppema aastal 2022. Luupuse osas on alustatud esialgseid uuringuid.

Teadusuuringute tipphetked

Siiani on selle ravimi kohta tehtud väga vähe uuringuid ja need on avaldatud.

• Hiina 2019. aasta uuring näitas, et SHR0302 võib pärssida müoproliferatiivsete neoplasmide kasvu ja madalamat põletikku, muutes JAK-STAT signaalirada. Kuid need mõjud olid nõrgemad kui Jakafi omad.
• 2016. aasta uuring näitas, et SHR0302 võib leevendada maksafibroosi, suunates maksa staellarakkude funktsioone.
• 2016. aasta uuring näitas, et ravim muutis ravimi põhjustatud artriidiga rottidel arvukalt potentsiaalselt kasulikke muutusi immuunfunktsioonides.

BMS-986165

BMS-986165 uuritakse praegu:

• Naastuline psoriaas (mõõdukas kuni raske)
• Crohni tõbi
• Haavandiline jämesoolepõletik
• Psoriaatiline artriit
• Luupus
• Autoimmuunhaigus

Staatus

Alates 2020. aasta keskpaigast oli see ravim naastulise psoriaasi 3. faasi uuringutes; 2. faasi uuringud Crohni tõve, psoriaatilise artriidi, luupuse ja haavandilise koliidi korral; ja 1. faasi uuringud autoimmuunhaiguste kohta üldiselt.

Teadusuuringute tipphetked

• II faasi uuringute andmed näitavad, et ravim oli efektiivne sümptomite leevendamisel naastulise psoriaasiga inimestel, kes võtsid 12 nädala jooksul 3 mg või vähem päevas.
• 2019. aasta uuring kinnitab, et BMS-986165 on JAK-i inhibiitorite seas ainulaadne ja sellel võivad olla omadused, mis muudavad selle eriti efektiivseks autoimmuunhaiguste vastu.

Mida tulevik psoriaatilise haiguse raviks pakub?

Miks torujuhtmetel on koodisarnased nimed?

Varasematel etappidel antakse uuele ravimile tähtnumbriline nimi. Hiljem määrati sellele üldnimi. Kui FDA on selle heaks kiitnud, annab tootja talle kaubamärgi nime. Tavaliselt kirjutatakse ravimite nimed kõigepealt kaubamärgi ja sulgudes üldnimetusega.

Võimalikud kõrvaltoimed

Kõigil ravimitel on võimalikud kõrvaltoimed. Igal JAK-i inhibiitoril on oma ainulaadne loetelu võimalikest kõrvaltoimetest ja on oluline, et te sellega tutvuksite.

Siiski on mõned neid omavahel jagatud. Mõned tavalised ravimid võivad kaduda, kui teie keha on ravimitega harjunud. Teised võivad püsida ja neil võivad olla tõsisemad tagajärjed.

Sage

Tavalised kõrvaltoimed, mis võivad kasutamisel kaduda, on:

• Kõhulahtisus
• Peavalu
• Külmetusnähud, nagu kurguvalu või vesine või kinnine nina
• Pearinglus
• Lihtne verevalum
• Kaalutõus
• Puhitus ja gaas
• Väsimus

Hingeldusest ja muudest tõsistest ja jätkuvatest kõrvaltoimetest tuleb teatada oma arstile. Mõnda saab juhtida elustiili ja ravimite abil, teised aga vajavad ravimivahetust.

Immuunsüsteemi supressioon

Sarnaselt bioloogiliste ja traditsiooniliste DMARDidega pärsivad JAK-i inhibiitorid immuunsüsteemi. Kuigi see teeb neist kasuliku neile, kellele need on ette nähtud, tähendab see, et nad võivad suurendada ka haavatavust tõsiste infektsioonide, eriti ülemiste hingamisteede ja kuseteede infektsioonide suhtes.

Kliinilistes uuringutes on mõned inimesed langenud tuberkuloosi (TB), mis on väga tõsine bakteriaalne kopsuinfektsioon. JAK-i inhibiitoreid võtvatel inimestel on suurenenud ka vöötohatis - viirusnakkus, mis põhjustab valulikku löövet.

Kui te loobute neist ravimitest nakkuse (te) tõttu, peaks teie immuunsüsteem normaliseeruma ja uuesti nakkusi ennetama.

Mõnel inimesel võib olla suurem vähirisk, kuna JAK-i inhibiitorid blokeerivad kasvajate ennetamise eest vastutavad immuunprotsessid.

Muu

JAK-i inhibiitorid võivad samuti põhjustada aneemia (vähene punaliblede arv) mõnel inimesel. See on tingitud sellest, kuidas need mõjutavad valke, mida organism vajab punaste vereliblede tootmiseks.

JAK-i inhibiitorid on tuntud ka valgete vereliblede arvu vähendamise nimel, seda seisundit nimetatakse lümfopeenia.

Need ravimid võivad mõjutada kolesterool ka teie numbrid. Teie kolesterooli reguleerimiseks võib teie arst välja kirjutada statiiniravimi, näiteks Lipitor (atorvastatiin).

Verehüübed ja maksakahjustus on võimalikud kõrvaltoimed ka JAK-i inhibiitorite kasutamisel.

Sõna Verywellist

Kui teil on autoimmuunne seisund ja vanematel ravimitel (näiteks bioloogilised ravimid või metotreksaat) läheb hästi, ei vaja te tõenäoliselt JAK-i inhibiitorit. Kui aga vanemate ravimeetoditega pole õnnestunud, võib JAK-i inhibiitor pakkuda vajalikku leevendust.

Need ravimid on siiski üsna uued ja teadlased alles õpivad nende pikaajalise ohutuse kohta. Peaksite oma arstiga nõu pidama, et saaksite neid võtta koos teiste ravimite ja toidulisanditega (võimalikud koostoimed) ja teatage kõigist seotud või käimasolevatest kõrvaltoimetest.

Mis on RA ravi torujuhtmes?