Sisu
- Geenimutatsioonid ja vähk
- Somaatilised (omandatud) geenimutatsioonid vähis
- Germline (pärilikud) geenimutatsioonid vähis
- Kattuvus ja segadus
Somaatilised mutatsioonid on need, mis on omandatud vähi tekkimise protsessis ja mida pole sündides. Neid ei saa lastele edasi anda ja need esinevad ainult vähist mõjutatud rakkudes. Suunatud ravimeetodid on nüüd saadaval paljude kasvajates leiduvate geenimutatsioonide jaoks, mis suudavad vähi kasvu sageli kontrollida (vähemalt teatud aja jooksul).
Iduliini mutatsioonid on seevastu päritud emalt või isalt ja suurendavad inimese vähi tekkimise võimalust. Sellest hoolimata on nende kahe kattuvus, mis lisab veel segadust. Vaatame täpselt, mis on geenimutatsioon, pärilike ja omandatud mutatsioonide omadused ning toome näiteid, mis võivad teile tuttavad olla.
Geenimutatsioonid ja vähk
Geenimutatsioonid on vähi tekkimisel olulised, kuna see on kogunemine mutatsioonidest (DNA kahjustused), mis põhjustavad vähi teket. Geenid on DNA segmendid ja need segmendid on omakorda valkude tootmise kavand.
Kõik geenimutatsioonid ei suurenda vähktõve tekkimise ohtu, vaid pigem võivad raku kasvu eest vastutavad geenide mutatsioonid (juhimutatsioonid) põhjustada haiguse arengut. Mõni mutatsioon on kahjulik, mõni ei põhjusta muutusi ja mõni on tegelikult kasulik.
Geene võib kahjustada mitmel viisil. Alused, mis moodustavad DNA selgroo (adeniin, guaniin, tsütosiin ja tümiin), on kood, mida tõlgendatakse. Iga kolm alust on seotud kindla aminohappega. Valgud moodustuvad omakorda aminohapete ahelate abil.
Lihtsamalt öeldes võivad mutatsioonid hõlmata aluspaaride asendamist, kustutamist, lisamist või ümberkorraldamist. Mõnel juhul võivad kahe kromosoomi osad olla omavahel vahetatud (translokatsioon).
Geenimutatsioonide ja vähi tüübid
Vähi arenguga on seotud kahte tüüpi geene:
Onkogeenid: Protoonkogeenid on kehas tavaliselt esinevad geenid, mis kodeerivad rakkude kasvu, kusjuures enamik neist geenidest on "aktiivsed" peamiselt arengu ajal. Muteerudes muundatakse protoonkogeenid onkogeenideks, geenideks, mis kodeerivad valke, mis juhivad rakkude kasvu hilisemas elus, kui need tavaliselt seisaksid. Onkogeeni näiteks on HER2 geen, mida on oluliselt suurenenud umbes 25% -l rinnavähi kasvajatest, aga ka mõnedes kopsuvähi kasvajates.
Kasvaja supressori geenid: Kasvaja supresseerivad geenid kodeerivad valke, millel on põhimõtteliselt vähivastane toime. Kui geenid on kahjustatud (vt allpool), võivad need valgud kas kahjustuse kõrvaldada või põhjustada kahjustatud raku surma (nii et see ei saa jätkata kasvu ja muutuda pahaloomuliseks kasvajaks). Kõigil, kes puutuvad kokku kantserogeenidega, ei teki vähki ja kasvaja supressorite geenide olemasolu on osa põhjusest, miks see nii on. Kasvaja supresseerivate geenide näited hõlmavad BRCA geene ja p53 geeni.
Tavaliselt (kuid mitte alati) põhjustab vähi arengut onkogeenide ja tuumori supresseerivate geenide mutatsioonide kombinatsioon.
Kuidas geenimutatsioonid esinevad
Geene ja kromosoome saab kahjustada mitmel erineval viisil. Neid võib kahjustada otseselt, näiteks kiirgusega, või kaudselt. Aineid, mis võivad neid mutatsioone põhjustada, nimetatakse kantserogeenideks.
Kuigi kantserogeenid võivad põhjustada mutatsioone, mis alustavad vähi teket (induktsiooni), võivad teised ained, mis ise ei ole kantserogeensed, põhjustada progresseerumist (promootorid). Näitena võib tuua nikotiini rolli vähis. Nikotiin üksi ei tundu olevat vähi tekitaja, kuid võib pärast teiste kantserogeenidega kokkupuudet soodustada vähi arengut.
Mutatsioonid esinevad sageli ka keha normaalse kasvu ja ainevahetuse tõttu. Iga kord, kui lahter jaguneb, on viga.
Epigeneetika
Samuti on vähktõve korral olulisi mittestruktuurseid muutusi. Epigeneetika valdkonnas vaadeldakse muutusi geenide ekspressioonis, mis pole seotud struktuurimuutustega (näiteks DNA metüleerimine, histooni modifitseerimine ja RNA interferents). Sel juhul tõlgendatava koodi moodustavad "tähed" ei muutu, kuid geeni võib sisuliselt sisse või välja lülitada. Nendest uuringutest tulenev julgustav punkt on see, et epigeneetilised muutused (erinevalt struktuurimuutustest) DNA-s võivad mõnikord olla pöörduvad.
Vähi genoomika teaduse edenedes õpime tõenäoliselt palju rohkem vähktõbe põhjustavate konkreetsete kantserogeenide kohta. Juba praegu on leitud, et kasvaja "geneetiline allkiri" kahtlustab konkreetset riskitegurit. Näiteks on teatud mutatsioonid levinumad suitsetavatel inimestel, kellel tekib kopsuvähk, samas kui muid mutatsioone täheldatakse sageli mitte kunagi suitsetajatel, kellel haigus välja areneb.
Somaatilised (omandatud) geenimutatsioonid vähis
Somaatilised geenimutatsioonid on need, mis on omandatud pärast sündi (või vähemalt pärast viljastumist, kuna mõned võivad tekkida loote arengu ajal emakas). Need esinevad ainult rakkudes, mis muutuvad pahaloomuliseks kasvajaks, ja mitte kõigis keha kudedes. Arengu alguses esinevad somaatilised mutatsioonid võivad mõjutada rohkem rakke (mosaiik).
Somaatilisi mutatsioone nimetatakse sageli juhimutatsioonideks, kuna need juhivad vähi kasvu. Viimastel aastatel on välja töötatud mitmeid ravimeid, mis on suunatud nendele mutatsioonidele, et kontrollida vähi kasvu. Kui avastatakse somaatiline mutatsioon, mille jaoks on välja töötatud sihipärane ravi, viidatakse sellele kui vaidlustatav mutatsioon. Täppisravimina tuntud meditsiinivaldkond on selliste ravimite tulemus, mis on mõeldud vähirakkude spetsiifiliste geenimutatsioonide jaoks.
Nendest ravimeetoditest rääkides võite kuulda mõistet "genoomsed muutused", kuna kõik muutused pole mutatsioonid iseenesest. Näiteks koosnevad mõned geneetilised muutused ümberkorraldustest ja muust.
Mõned näited vähi genoomsete muutuste kohta on järgmised:
- EGFR mutatsioonid, ALK ümberkorraldused, ROS1 ümberkorraldused, MET ja RET kopsuvähis
- BRAF-i mutatsioonid melanoomis (leitud ka mõnedes kopsuvähkides)
- HER2 suunatud rinnavähi ravimeetodid
- neeruvähi mTOR inhibiitorid
Germline (pärilikud) geenimutatsioonid vähis
Iduliini mutatsioonid on need, mis on päritud emalt või isalt ja esinevad eostamise ajal. Mõiste "iduliin" on tingitud munarakkudes ja seemnerakkudes esinevatest mutatsioonidest, mida nimetatakse idurakkudeks. Need mutatsioonid on kõigis keharakkudes ja püsivad kogu elu.
Mõnikord esineb mutatsioon eostamise ajal (sporaadilised mutatsioonid) nii, et see pole päritud emalt ega isalt, vaid võib kanduda järglastele.
Iduliini mutatsioonid võivad olla autosomaalselt domineerivad (kui vanemal on mutatsioon, on tõenäosus, et laps pärib mutatsiooni, 50-50) või autosoomne retsessiivne (keskmiselt pärib iga neljas laps mutatsiooni).
Iduliini mutatsioonid erinevad ka nende "läbitungimise" poolest. Geenide levik viitab nende inimeste osakaalule, kellel on teatud tunnus geenist ja kes väljendavad "omadust". Mitte kõigil, kellel on BRCA mutatsioon või mõni muu geenimutatsioon, mis tõstab rinnavähi riski, ei teki "mittetäieliku läbitungimise" tõttu rinnavähk.
Lisaks spetsiifilise geenimutatsiooniga läbitungivuse erinevustele on vähiriski tõstvate geenimutatsioonide hulgas ka penetrantsuse erinevus. Mõne mutatsiooni korral võib vähirisk olla 80%, samas kui teiste puhul võib risk suureneda vaid veidi.
Kõrgest ja madalast penetrantsusest on lihtsam aru saada, kui mõelda geeni funktsioonile. Geen kodeerib tavaliselt spetsiifilist valku. Ebanormaalse "retsepti" tulemusel saadud valk võib olla oma töö tegemisel vaid veidi vähem efektiivne või võib olla täiesti võimatu oma tööd teha.
Spetsiifiline geenimutatsioonitüüp, näiteks BRCA2 mutatsioonid, võivad suurendada mitmete erinevate vähkide riski (BRCA2 geeni saab muteerida mitmel viisil).
Kui vähid arenevad iduliini mutatsioonide tõttu, peetakse neid pärilikeks vähkideks ja arvatakse, et iduliini mutatsioonid põhjustavad 5% kuni 20% vähkidest.
Päriliku vähi mõistmine: tundke oma geneetilist kava!Mõistet "perekondlik vähk" võib kasutada juhul, kui inimesel on teadaolev geneetiline mutatsioon, mis suurendab riski, või kui perekonnas esinevate vähivastaste klastrite põhjal kahtlustatakse mutatsiooni või muid muutusi, kuid praeguste testide abil ei ole mutatsiooni võimalik tuvastada. Vähi geneetikat ümbritsev teadus laieneb kiiresti, kuid paljuski veel lapsekingades. Tõenäoliselt kasvab meie arusaam pärilikust / perekondlikust vähist lähitulevikus märkimisväärselt.
Samuti võivad paljastada kogu genoomi hõlmavad assotsiatsiooniuuringud (GWAS). Mõnel juhul võib suurenenud riski põhjustada geenide kombinatsioon, sealhulgas geenid, mis esinevad märkimisväärsel osal elanikkonnast. GWAS vaatleb kogu tunnusega (näiteks vähk) inimeste genoomi ja võrdleb seda omadusteta (näiteks vähk) inimestega, et otsida erinevusi DNA-s (ühe nukleotiidi polümorfismid). Juba need uuringud on leidnud, et varem peamiselt keskkonnaks peetud seisundil (makuladegeneratsioon vanuses) on tegelikult väga tugev geneetiline komponent.
Kattuvus ja segadus
Pärilikud ja omandatud mutatsioonid võivad kattuda ja see võib põhjustada märkimisväärset segadust.
Spetsiifilised mutatsioonid võivad olla somaatilised või iduliinid
Mõned geenimutatsioonid võivad olla kas pärilikud või omandatud. Näiteks on enamik p53 geenimutatsioone somaatilised või arenevad täiskasvanueas. Palju harvemini võib p53 mutatsioone pärida ja need põhjustavad sündroomi, mida nimetatakse Li-Fraumeni sündroomiks.
Kõik sihitavad mutatsioonid pole somaatilised (omandatud)
EGFR-i mutatsioonid kopsuvähiga on tavaliselt vähi arenemise käigus omandatud somaatilised mutatsioonid. Mõnedel EGFR inhibiitoritega ravitud inimestel tekib resistentsusmutatsioon, mida tuntakse kui T 790M. See "sekundaarne" mutatsioon võimaldab vähirakkudel blokeeritud rajast mööda minna ja uuesti kasvada.
Kui inimestel, keda pole EGFR inhibiitoritega ravitud, leitakse T 790M mutatsioone, võivad need esindada iduliini mutatsioone ja inimestel, kellel on iduliini T 790M mutatsioonid ja kes pole kunagi suitsetanud, on tõenäolisem kopsuvähk kui neil, kellel mutatsiooni pole. on suitsetanud.
Germline mutatsioonide mõju ravile
Isegi kui kasvajas esinevad somaatilised mutatsioonid, võib iduliini mutatsioonide olemasolu mõjutada ravi. Näiteks võib mõnel ravil (PARP inhibiitoritel) metastaatilise vähiga inimestel üldiselt olla suhteliselt vähe kasu, kuid see võib olla efektiivne neil, kellel on BRCA mutatsioonid.
Pärilike ja somaatiliste geenimutatsioonide koostoime
Lisades segadust, arvatakse, et pärilikud ja somaatilised geenimutatsioonid võivad vähi (kantserogeneesi) arengus ja ka progresseerumises toimida.
Geneetiline testimine vs rinnavähi genoomne testimine
Geneetiline testimine rinnavähi taustal on olnud eriti segane ja seda nimetatakse nüüd mõnikord kas geneetiliseks testimiseks (pärilike mutatsioonide otsimisel) või genoomseks testimiseks (omandatud mutatsioonide otsimisel, näiteks määramaks, kas teatud mutatsioonid esinevad rinnavähk, mis suurendab kordumise riski ja soovitab seetõttu rakendada keemiaravi).
Geneetiline vs genoomiline testimine vähigaSõna Verywellist
Pärilike ja omandatud geenimutatsioonide erinevuste tundmaõppimine on segane, kuid väga oluline. Kui teil on lähedane, kellele on öeldud, et tal on kasvajas geenimutatsioon, võite olla hirmul, et võite olla ka ohus. Kasulik on teada, et enamik neist mutatsioonidest ei ole pärilikud ega suurenda seetõttu teie riski. Teiselt poolt annab iduliini mutatsioonide teadvustamine inimestele võimaluse vajaduse korral geenitestide tegemiseks. Mõnel juhul saab riski vähendamiseks võtta meetmeid. Inimesi, kellel on iduliini mutatsioon ja kes loodavad vähendada oma vähktõve tekkeriski, nimetatakse nüüd ennetajateks (üle elanud vähktõve tekkimise eelsoodumus).