Sisu
Vähi pseudoprogressioon või vähi ilmne süvenemine, kui see tegelikult paraneb, on vähiravis suhteliselt uus mõiste. Välja arvatud ajukasvaja tüüp, muutus immuunsusravimite, näiteks kontrollpunkti inhibiitorite, kasutuselevõtt suhteliselt tavaliseks, et pildistamisuuringute käigus kasvasid kasvajad esialgu ainult suuruse (või metastaaside arvu) vähenemise tõttu. ) hiljem.Pseudoprogressioon on oluline mõistmiseks ja sobivaks juhtimiseks, kuna seda tuleb eristada tõelisest progresseerumisest. Tõelise progresseerumise korral jätkaksid kontrollpunkti inhibiitorid ravi, mis pole efektiivne. Kuid kontrollpunkti inhibiitorite jätkamine pseudoprogressiooniga on oluline, kuna kasvajad reageerivad lõpuks nendele ravimitele, mõnikord dramaatiliste ja püsivate reaktsioonidega (vähi püsiv paranemine).
Ülevaade
Immunoteraapia ravimite kasutuselevõtt on vähiravis olnud mängumuutja, kuid on endaga kaasa toonud mõisted, mida varasemate ravivõimalustega pole (vähemalt mitte sageli) nähtud. Mõned neist hõlmavad järgmist:
- Vastupidavad vastused: "Püsiv vastus" on termin, mis viitab pikaajalisele ravivastusele. Paljud inimesed (kuid siiski vähemus), kellel on väga kaugelearenenud vähk, on oma kasvajaid hästi kontrollinud ja mõnikord kaovad täielikult ilma tagasipöördumist tõendamata. Ja kontrollpunkti inhibiitorite puhul võib erinevalt sellistest ravimeetoditest nagu kemoteraapia ravi jätkata ka pärast ravimi katkestamist. On isegi räägitud, et mõnedel inimestel, keda ravitakse nende ravimitega, võib 4. astme vähktõbi välja ravida. See pole üllatav; harva on esinenud vähi spontaanset remissiooni ja mehhanism näib olevat sarnane immunoteraapia ravimitega.
- Hüperprogressioon: Väikesel osal inimestest on kontrollpunkti inhibiitorite saamine põhjustanud nende vähkkasvajate väga kiiret kasvu - kiiremini, kui oleks oodata, kui vähk oleks arenenud omas tempos.
- Pseudoprogression: Vähi pseudoprogressioon viitab kasvaja suuruse või metastaaside arvu suurenemisele pildistamistestides, st mitte vähi kasvu või leviku tõttu.
Kahjuks on küll olemas katseid, mis võivad ennustada, kes nendele ravimitele kõige paremini reageerib, kuid praegu pole objektiivseid viise, kuidas ennustada, kellel võib tekkida hüperprogressioon või pseudoprogressioon.
Pseudoprogressiooni definitsioonid
Pseudoprogressiooni üldtunnustatud definitsiooni pole ja täpne määratlus erineb uuringute lõikes.
Mitteväikerakk-kopsuvähiga inimesi käsitlevas 2019. aasta uuringus diagnoositi pseudoprogression, kui pärast RECIST-i määratletud progresseerumist tekkis ravivastuse kriteerium tahketes tuumorites (RECIST), kusjuures suunatud kahjustuste suurima läbimõõdu vähenemine vähemalt 30% progresseerumise määramise hetkest (mitte algtasemest).
Metastaatilise melanoomiga inimestel tehtud 2018. aasta uuringus määratleti pseudoprogression kasvajakoormuse suurenemisena pildistamisel 25% või rohkem 12. nädalal, mida hilisemates pildiuuringutes ei kinnitatud progresseeruva haigusena.
Mehhanism
Pseudoprogression võib ilmneda mitme mehhanismi tõttu:
Immuuninfiltratsioon
Arvatakse, et pseudoprogression on sageli tingitud immuunrakkudest, mis imbuvad ja ümbritsevad kasvajat vastusena immunoteraapia ravimitele. Kuigi pildistamiskatsetes võib kasvaja suurus suureneda, võib ilmne suurenemine olla tingitud sellest, et pilditestid tuvastavad nii kasvaja ja ümbritsevad immuunrakud. Pseudoprogressiooni ajal võetud biopsiaproovidel võib kasvaja tegelik suurus olla oluliselt vähenenud.
Kui pseudoprogressiooniga pildistamisel nähakse uusi metastaase, arvatakse, et väikesed metastaasid (mikrometastaasid) olid olemas juba enne immunoteraapia alustamist, kuid ümbritsevate immuunrakkude tõttu on need nüüd piisavalt suured, et neid saaks pildistamise uuringutes näha.
Kuigi see kontseptsioon on segane, oleme varem näinud, kuidas immuunrakud võivad põhjustada "massi" erinevas keskkonnas. Suurenenud lümfisõlmed või "paistes näärmed", mida sageli leitakse viirusnakkuste või streptokokkidega, on seotud immuunrakkude kuhjumisega sõlmedes.
Pseudoprogressiooni kontseptsiooni mõistmine võib olla keeruline, kuna see nõuab kasvajate uutmoodi mõtlemist. Varem keskendusid vähktõve alased arutelud ainult kasvajale. Praegu õpime, et kasvaja mikrokeskkond-kasvajat ümbritseva piirkonna "normaalsed" rakud mängivad nii kasvaja kasvus kui ka ravivastuses väga olulist rolli. Just see kasvaja mikrokeskkond on tõenäoliselt vastutav vähemalt mõnel juhul pseudoprogressioniga täheldatud leidude eest.
Viivitusega reageerimine
Nendele ravimitele reageerimise uurimisel on kasulik mõista ka immunoteraapia ravimite (kontrollpunkti inhibiitorite) toimimist võrreldes teiste vähiravidega. Sellised ravimeetodid nagu kemoteraapia ja kiiritus põhjustavad vähirakkude surma peaaegu kohe koos raviga ja reaktsioon võib ilmneda kiiresti. Kuna kontrollpunkti inhibiitorid toimivad keha enda immuunsussüsteemi pidurite eemaldamisega, võib nende ravimeetodite toimimine võtta kauem aega. Kui immuunrakud suudavad vähirakke ära tunda, peavad nad enne vähirakkude surma põhjustamist paljunema ja liikuma kasvajasse imbuma. Selle aja jooksul võib kasvaja kasvada (hiline reaktsioon) enne ravimile reageerimist.
Kontrollpunkti inhibiitorid ja pseudoprogressioon
Immunoteraapiaga seotud pseudoprogressiooni täheldati esmakordselt metastaatilise melanoomiga inimestel, keda raviti kontrollpunkti inhibiitoriga Yervoy (ipilimumab). Sellest ajast alates on seda nähtust täheldatud ka teiste selle kategooria ravimitega. Kontrollpunkti inhibiitoritel on kolm alamkategooriat, mis on praegu FDA heaks kiidetud vähi raviks (ehkki erinevate näidustustega).
PD-1 inhibiitorid:
- Keytruda (pembrolizumab)
- Opdivo (nivolumab)
- Libtayo (tsemiplimab)
PD-L1 inhibiitorid:
- Tecentriq (atezolizumab)
- Imfinzi (durvalumab)
- Bavencio (avelumab)
CTLA-4 inhibiitor:
- Yervoy (ipilimumab)
Glioblastoom (ajuvähk) ja pseudoprogression
Kuigi see artikkel keskendub kontrollpunkti inhibiitoritele ja pseudoprogressioonile, on seda juba mõnda aega täheldatud glioblastoomiga (teatud tüüpi ajuvähk) ja veelgi enam uuemate ravimeetodite korral. Keemiaravi Temodori (temosolomiid) ja kiirituse kombinatsiooniga ravitud glioblastoomiga inimestel esineb pseudoprogressiooni sageli. See erineb allpool käsitletud pseudoprogressioonist selle poolest, et pseudoprogressiooni ja tegeliku progresseerumise eristamiseks võib kasutada selliseid katseid nagu perfusiooni MRI.
Suunatud ravimeetodid ja pseudoprogressioon
Kasvajate suuruse suurenemist, millele järgnes stabiliseerumine, on täheldatud ka sihipärase ravi ravimitega, mida nimetatakse türosiinikinaasi inhibiitoriteks. Tegelikult on see põhjus, miks neid ravimeid mõnikord jätkatakse, isegi kui vähktõbi kuvandiuuringute käigus progresseerub. Keemiaravi on tavaliselt rakke tapvad ravimid, mida antakse vähihaigetele eesmärgiga tappa enamasti vähirakud, kuid paratamatult ka mõned normaalsed rakud. Sihtotstarbelised ravimeetodid on spetsiifilisemad selle poolest, et need on kavandatud tabama vähiraku konkreetset valku - mis tavaliselt tuleneb mutatsioonist - ja seepärast surmama halbu rakke suunatumalt. Lõpuks vabastab immunoteraapia vähi vastu võitlemiseks organismi enda kaitserakud, enamasti ka spetsiifilisemalt.
Vähid, mille kohta on dokumenteeritud pseudoprogression
Kontrollpunkti inhibiitoritega ravitud paljude erinevate vähkide korral on täheldatud pseudoprogressiooni, sealhulgas:
- Melanoom
- Mitteväikerakk-kopsuvähk
- Hodgkini lümfoom
- Kusepõievähk (uroteliaalne kartsinoom)
- Neeruvähk (neerurakk-kartsinoom)
Esinemissagedus
Pseudoprogressiooni esinemissagedust on mõnevõrra raske määratleda, kuna puudub üldtunnustatud määratlus ja mõõdud on uuringute lõikes erinevad. Näib, et esinemissagedus on erinevates vähiliikides erinev.Kindlam on see, et tõenäoliselt suureneb nii pseudoprogressiooni esinemine kui ka meie arusaam nähtusest, kui neid ravimeid sagedamini kasutatakse.
Melanoom
Pseudoprogressioni esinemissagedus immunoteraapias näib olevat suurim melanoomi puhul, sõltuvalt uuringust jääb see vahemikku 4–10%.
Kopsuvähk
Suur 2019. aasta uuring, mis on avaldatud Rinnaku onkoloogia ajakiri uuriti vastuseid Opdivo'le (nivolumab) kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähi ravis inimestel. Uuringus reageeris ravimile 20% inimestest, samas kui 53% koges progresseerumist. Pseudoprogressiooni määr oli 3% ja seda täheldati kõige sagedamini varakult (1 kuu) ja ravivastust 3 kuud.
Erinev 2018. aasta uuring avaldati aastal JAMA onkoloogia leidis, et esinemissagedus oli 4,7%.
Muud vähid
Pseudoprogressiooni on aeg-ajalt täheldatud ka neeruvähi (neerurakk-kartsinoom) ja põievähi (uroteelne kartsinoom) korral. Kuna esimene immunoteraapia ravim kinnitati rinnavähi raviks 2019. aastal, pole mõnda aega teada, milline on nende teiste vähkide tegelik esinemissagedus.
Millal see juhtub?
Pseudoprogression on kõige sagedasem esimestel nädalatel pärast immunoteraapia algust, kuid seda on täheldatud juba 12 nädalat pärast ravi alustamist. Keskmine vastus pildistamistestides (kui kasvaja hakkab skaneerimisel vähenema) on 6 kuud.
Diagnoos
Enne immunoteraapia alustamist on raske teada, kas pseudoprogressioon võib esineda. Kuigi on olemas teste, millel on teatud väärtus, ennustamaks, kes nendele ravimitele reageerivad (näiteks PD-L1 tase (ekspressioon), tuumori mutatsioonikoormus, kasvajasse imbuvad lümfotsüüdid jne), ei ole neid teste seostatud pseudoprogressiooni puudumine.
Seetõttu võib pseudoprogressiooni diagnoosi kahtlustada alles siis, kui skaneerimisel on näha kasvaja suuruse suurenemist. Sel ajal muutub oluliseks proovida eristada pseudoprogressiooni kasvaja tegelikust progresseerumisest; protsess, mis on vaatamata välja töötatud immuunsusega seotud ravikriteeriumide väljatöötamisele endiselt keeruline.
Kujutise testid
On arvatud, et kuna PET-i skaneerimine on "funktsionaalne test" (need tuvastavad kasvaja metaboolse aktiivsuse) "struktuurse" testi (näiteks CT või MRI) asemel, võivad PET-uuringud aidata eristada pseudoprogressiooni tegelikust progressioonist. Kahjuks võib immuunrakkude imbumine kasvajasse ja selle ümbrusse viia metaboolse aktiivsuse suurenemiseni ja PET-i skaneerimise tulemused võivad jäljendada kasvaja tõelist progresseerumist.
Mõnel juhul võivad muutused pildistamistestides viidata tõenäolisemale tõelisele progresseerumisele. Uued metastaasid elundites, kus metastaase varem ei olnud (näiteks ajus, luudes või muudes elundites), suurendab võimalust, et muutus tähistab tõelist progresseerumist. See tähendab, et väikeste metastaaside ilmnemine võib olla tingitud immuunrakkude kogunemisest enne ravi alustamist esinenud metastaasikoha ümber, kuid olemasolevate pilditestide abil siiski liiga väikeseks tuvastamiseks.
Kudede biopsia tulemused
Pseudoprogressiooni ajal võetud kasvaja biopsia võib näidata lümfotsüütide imbumist kasvajasse. See tähendab, et biopsiad on invasiivsed ja sõltuvalt kasvaja asukohast on neid mõnikord väga raske teostada.
Kliinilised sümptomid
Väga oluline muutuja pseudoprogressiooni ja tegeliku progresseerumise vahel on patsiendi sümptomid. Kui inimesel on pildistamise testid, mis näitavad kasvaja suuruse suurenemist, kuid on stabiilsed või paranevad, on see tõenäolisem pseudoprogressioon. Seevastu, kui kasvaja suureneb ja inimesel on süvenevad sümptomid, uued sümptomid või tervislik üldine halvenemine, on see tõenäolisem tõeline areng.
Pseudoprogressioni kinnitus
Pseudoprogressioni kahtluse korral tehakse tavaliselt järelkontroll, kuid nende skaneerimise sageduse kohta pole üldisi juhiseid. Mõned arstid soovitavad skaneerida nelja või kaheksa nädala jooksul, kuid see võib olla pikem, kui on teada, kas kasvajakoormuse suurenemine on tingitud pseudoprogressioonist või tõelisest progresseerumisest.
Tsirkuleeriv kasvaja DNA (ctDNA)
Tulevikus võib vereproovides (vedelates biopsiaproovides) tuvastatud tsirkuleeriv kasvaja DNA olla kasulik pseudoprogressioni eristamiseks tegelikust progressioonist, vähemalt mõne vähi korral.
Aastal 2018 avaldatud uuring JAMA onkoloogia leidis, et ctDNA mõõtmine võimaldab usaldusväärselt eristada pseudoprogressiooni tõelisest progresseerumisest metastaatilise melanoomiga inimestel, keda raviti kontrollpunkti inhibiitoritega. Pseudoprogresseerumise korral võib eeldada, et ringleva kasvaja DNA (kasvaja DNA tükid vereringes) hulk väheneb, samas kui selle tegeliku progresseerumise korral peaks see suurenema (kui kasvaja tegelikult kasvas ja süvenes). Uuringust selgus, et ctDNA oli väga tundlik (90%), kuna väga vähestel inimestel, kellel oli tõeline progressioon, oli soodne ctDNA profiil. Samuti leiti, et ctDNA on väga tundlik (100%), kuna kõigil pseudoprogressiooniga inimestel oli soodne ctDNA profiil.
CtDNA mõõtmine oli rakendatav ainult neile, kellel olid tuvastatavad kasvajamutatsioonid (70% melanoomiga inimestest), ja on ebatõenäoline (praegusel ajal nagunii) hea meetod pseudoprogressioni hindamiseks kasvajatega inimestel, kellel pole on tuvastatavad mutatsioonid.
Diferentsiaaldiagnoos
Kui pildistamise uuringutes nähakse progresseerumist, on oluline proovida eristada, kas see on tõelise progresseerumise, hüperprogressiooni, immunoteraapia ravimi kõrvaltoime või pseudoprogressiooni tõttu. Praegu ei ole pildifilmidel vereanalüüsi ega märke, mis aitaksid neid eristada. Pseudoprogressioni diferentsiaaldiagnostika hõlmab järgmist:
- Tõeline areng: Tõeline progresseerumine tähendab, et kasvaja kasvab jätkuvalt vaatamata immunoteraapia kasutamisele, mille kasv on sarnane sellega, mida oleks oodata ravi puudumisel.
- Hüperprogressioon: Vähestel inimestel, kellele manustati kontrollpunkti inhibiitoreid, võib kasvaja kasvada kiiremini kui oleks oodata, kui ravi ei tehtaks. Hüperprogressioonil pole üldtunnustatud määratlust, kuid uuringutes kasutatud meetmete hulka kuulub vähem kui kahe kuu pikkune ravi ebaõnnestumiseni kulgev aeg, kasvajakoormuse suurenemine vähemalt 50% võrreldes ravieelsega või rohkem kui kahekordne kasv tempos või progresseerumise määr.
- Interstitsiaalne kopsuhaigus: Immunoteraapia võib mõnikord põhjustada interstitsiaalse kopsuhaiguse kahjulikku mõju. Algul võib olla raske eristada kasvavat kopsukasvajat (või kopsumetastaase).
Otsuse tegemine
Võimalikule pseudoprogressioonile lähenemiseks pole konkreetseid juhiseid, kuid selle asemel tuleb iga inimese jaoks kaaluda muutusi pildistamises, kliinilistes sümptomites ja muudes leidudes. Kui varem ei andnud ravile kiiret reageerimist, siis sageli jõuti järeldusele, et ravi oli ebaefektiivne, kuid immunoteraapia ravimitega on oluline mitte lõpetada ravi, mis võib osutuda tõhusaks; mõnikord vastustega, mida oli kaugelearenenud vähi ravis varem harva nähtud.
Juhtimine / ravi
Kasvaja (või metastaaside) juhtimine, mille pildistamise uuringud näivad suurenevat, sõltub hoolikast kliinilisest hinnangust ja see tuleb iga inimese jaoks individuaalselt kohandada.
Kui kahtlustatakse pseudoprogressiooni, kuid patsient on stabiilne, jätkatakse tavaliselt immunoteraapiat, kuid hoolika järelkujutise abil. Praegu pole kindlat protokolli, kuid paljud arstid kontrollivad skaneeringuid nelja nädala kuni kaheksa nädala jooksul. See tähendab, et mõnel juhul pole ravivastust pseudoprogressiooniga täheldatud juba 12 nädalat.
Prognoos
Inimestel, kellel on pseudoprogressioon, läheb kindlasti paremini kui neil, kellel on tõeline progressioon, kuid paljud inimesed imestavad pseudoprogresseerunute tulemusi võrreldes inimestega, kes reageerivad neile ravimitele kohe. Üldiselt on pseudoprogressiooniga inimestel sarnased tulemused kui neil, kellel pole pseudoprogressiooni.
2016. aastal läbi viidud uuring, milles vaadeldi erinevaid kaugelearenenud vähkidega inimesi, sealhulgas melanoomi, mitteväikerakk-kopsuvähki, väikerakulist kopsuvähki ja rinnavähki, keda raviti kontrollpunkti inhibiitoritega, näitas, et pseudoprogression oli suhteliselt haruldane, kuid näitas suurt tõenäosust, et inimesed jäävad ellu rohkem kui üks aasta.
Toimetulek
Kuigi kaugelearenenud vähivormide, nagu kopsuvähk ja melanoom, ravi on viimastel aastatel oluliselt paranenud, on need endaga kaasa toonud ka ootusärevust. Sageli hõlmab nende vähkide esialgne testimine järgmise põlvkonna järjestust, testimist, mis ei pruugi tulemusi anda kahe kuni nelja nädala jooksul. Kuigi see ooteaeg on pikk, on see haiguse nõuetekohaseks raviks oluline. Näiteks mitteväikerakk-kopsuvähiga inimestele, kellel on geenimutatsioonid ja muud kasvaja genoomsed muutused, pakutakse tavaliselt paremini suunatud ravimeetodeid ja immunoteraapia võib põhjustada rohkem kahju kui kasu.
Teistsugusel viisil võib ootamine, kas kasvaja suuruse suurenemine skaneerimisel on pseudoprogressioon või mitte, südame pahaks ajada, sest inimesed mõtlevad, kas nende ravi üldse midagi teeb. Olles juba tuttav ärevusega, mis on seotud skaneerimistulemuste ootamisega (skaneerimishäire), võib see olla keeruline.
Ärevusele pole lihtsat lahendust, kuid ühenduse loomine teistega, eriti sarnase ootemänguga silmitsi seisnud inimestega, võib olla hindamatu. Mõne inimese kogukonnas võib olla tugigruppe, kuid veebipõhised vähi tugikogukonnad võimaldavad inimestel suhelda teistega, kes seisavad silmitsi 24/7 väga sarnase teekonnaga.
Sõprade ja pereliikmete jaoks võib ärevus olla samuti tugev ning võite leida end lähedastest teadlikuks selle kohta, miks ootamine on oluline. Loodetavasti, kui need uuemad ravimeetodid saavad avalikkusele paremini teada, tuleb ajalooline seisukoht - ravi tuleb alustada kohe ja kui ravi ei toimi kohe - tuleks see katkestada - asendatakse arusaamaga, miks see nüüdseks on muutunud.