Sisu
Hüperprogressioon (või hüperprogressioon) on termin, mida kasutatakse vähi kiirendatud (oodatust kiiremini) kasvu või progresseerumise kirjeldamiseks pärast ravi alustamist. Ehkki varem on teiste ravimeetodite puhul harva täheldatud, on hüperprogressioon muutunud levinumaks vähivastaste ravimite lisamisel immunoteraapia ravimitega.Sellised ravimid nagu Opdivo (nivolumab) ja Keytruda (pembrolizumab) võivad mõnikord põhjustada isegi väga kaugelearenenud vähkide püsiva vastuse (pikaajaline kontroll), kuid sõltuvalt tüübist võivad hinnanguliselt 3–29% inimestest põhjustada hüperprogresseerumist vähi progresseerumine, mis võib olla seotud madalama elulemusega.
Vaatame, mida me praegu hüperprogressioonist teame, kuidas see erineb pseudoprogressioonist ja kellel võib olla suurem risk selle vähi kiire progresseerumise tekkeks immunoteraapia ravimitel.
Põhitõed
Immunoteraapia ravimid on paljude inimeste jaoks olnud vähiravis mängumuutjad. Mõned inimesed reageerivad nendele ravimitele ülimalt hästi ("superkirjad"), saavutades püsiva ravivastuse (ravi püsiv toime) kas osalise või täieliku kasvajate remissiooniga, mis muidu oleks kiiresti surmav.
Samal ajal võib siiski vähesel arvul inimestel tekkida paradoksaalne mõju (nende vähi hüperprogressioon), mis viib ellujäämise tasemeni, mis muidu eeldati. Esmakordselt teatati hüperprogressioonist kui haiguse ägenemisest, mis tekkis Opdivo (nivolumab) kasutamisel 2016. aastal.
Definitsioon
Praegu ei ole hüperprogressiooni üldtunnustatud määratlust. Sel põhjusel on ka nähtuse täpset esinemissagedust raske kindlaks teha, kuna see võib kasutatava definitsiooniga varieeruda. Uuringutes kasutatud mõisted hõlmavad järgmist:
- Aeg ravi ebaõnnestumiseni (TTF) vähem kui 2 kuud
- Kasvajakoormuse suurenemine üle 50% (kasvu ja / või metastaaside suurenemine) võrreldes enne immunoteraapia alustamist tehtud uuringutega
- Kasvaja kasvu kiiruse muutus üle 50%
Kasvaja kasvukiiruse muutus on ehk kõige täpsem (kasvaja kasvu kineetika), kuid see nõuab enne immunoteraapia alustamist kasvukiiruse vaatlemist ja selle võrdlemist kasvukiirusega (progresseerumise tempo) pärast ravi alustamist. Kui enne immunoteraapiat kasutatakse muid ravimeetodeid (kui immunoteraapiat kasutatakse teise rea ravina või hiljem), võivad nende arvutuste tegemiseks olla saadaval skaneeringud, kuid kui immunoteraapia ravimeid kasutatakse esimesel real, ei pruugi võrdlus olla võimalik.
Hüperprogressiooni võib kahtlustada ka sümptomite põhjal, kui pärast immunoteraapia ravimite alustamist täheldatakse vähi näiliselt drastilist ja kiiret progresseerumist.
Hüperprogressioon vs pseudoprogressioon
Kui pärast immunoteraapia alustamist täheldatakse kasvaja kasvu suurenemist, on oluline proovida seda eristada teisest nähtusest, mida nende ravimite puhul mõnikord täheldatakse: pseudoprogression. Pseudoprogression on defineeritud kui kasvaja näiva suuruse (või metastaaside arvu) esialgne suurenemine pärast immunoteraapia alustamist, enne kui täheldatakse suuruse vähenemist. Pseudoprogressiooni on teatatud 0,6% kuni 5,8% inimestest sõltuvalt uuringust ja kasvaja tüübist.
Vähid ja ravimeetodid, kus on täheldatud hüperprogresseerumist
Hüperprogressiooni täheldatakse kõige sagedamini kontrollpunkti inhibiitoritega ravitud inimeste seas. See hõlmab ravimeid, mis on suunatud PD-1 (programmeeritud rakusurm), PD-L1 (programmeeritud rakusurma ligand) ja CTLA-4 (tsütotoksiliste T-lümfotsüütidega seotud antigeen 4) inhibiitoritele. Selle kategooria ravimite näidete hulka kuuluvad:
- Opdivo (nivolumab): PD-1
- Keytruda (pembrolizumab): PD-1
- Libtayo (tsemiplimab): PD-1
- Tecentriq (atezolizumab): PD-L1
- Imfinzi (durvalumab): PD-L1
- Bavencio (avelumab): PD-L1
- Yervoy (ipilimumab): CTLA-4
Vähid, mille puhul on täheldatud nende ravimite hüperprogresseerumist, on:
- Mitteväikerakk-kopsuvähk
- Melanoom
- Käärsoolevähi
- Põievähk
- Pea- ja kaelavähk (lamerakk-kartsinoomid)
- Munasarjavähk
- Lümfoomid
Hüperprogressiooni esinemissagedus ja mõju
See hüperprogressiooni esinemissagedus kontrollpunkti inhibiitoritel varieerub nii vähi tüübi kui ka mõõtmise järgi (millist määratlust kasutatakse). Üldiselt on sageduse hinnangud olnud vahemikus 2,5% kuni 29,4%.
Aastal 2018 avaldatud uuring JAMA uuriti kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähiga inimeste hüperprogressiooni esinemissagedust. Selles uuringus leiti, et 13,8% immunoteraapiaga ravitud inimestest koges hüperprogresseerumist võrreldes 5,1% ainult kemoteraapiaga ravitud inimestega. Pseudoprogressiooni täheldati 4,6% -l. Hüperprogressiooni mõjust oli nähtus seotud kehvema ellujäämisega; eeldatav eluiga oli hüperprogresseerumise korral vaid 3,8 kuud, võrreldes 6,2 kuuga.
Lisateavet hüperprogressiooni esinemise kohta mitteväikerakk-kopsuvähis esitati 2019. aasta kopsuvähi maailmakonverentsil Barcelonas. Uuringus vaatasid teadlased aastatel 2013-2019 Itaalia meditsiinikeskuses immuunsuse kontrollpunkti inhibiitoritega ravitud inimesi. Nad jagasid need inimesed, kes said vähemalt ühe immunoteraapia kuuri, ühte neljast kategooriast:
- Vastajad (22,2%)
- Parim ravivastus stabiilne haigus (26,8%)
- Progress kui parim vastus (30,4%)
- Hüperprogessioon (20,6%)
Seejärel otsisid nad omadusi, mis võiksid ennustada, millised inimesed hüperprogresseeruvad. Tulemused olid enamasti ebajärjekindlad (nad ei suutnud ennustada haiguse ulatuse ja asukoha jms põhjal), kuid ilmnes, et kehvema sooritusseisundiga inimesed (ECOG-PS skoor üle 1) kogeda hüperprogressiooni.
Hüperprogressiooni mehhanism
Hüperprogressiooni nähtuse selgitamiseks on pakutud mitmeid teooriaid, kuid praegusel hetkel pole see hästi mõistetav. Mõned teadlased on oletanud, et immuunmehhanism võib olla vastuse aluseks, kontrollpunkti inhibiitorid käivitavad paradoksaalselt immuunvastuse, mitte immuunvastuse.
On oletatud, et Fc retseptor (valk immuunrakkude pinnal, mida nimetatakse antikehasid siduvaks makrofaagideks) võib mängida rolli. Leiti, et hüperprogressiooni kogenud inimeste kasvajaproovides on rohkem kasvajaga seotud makrofaage (makrofaagid on rakud, mis on osa immuunsüsteemist ja mis paiknevad kasvajaid ümbritsevas piirkonnas või "kasvaja mikrokeskkonnas"). Teooria on see, et kontrollpunkti inhibiitorid võivad makrofaagides selle Fc retseptoriga seonduda, põhjustades nende käitumist kasvaja kasvu soodustamiseks.
Sellest hoolimata jääb täpne mehhanism teadmata ja käimas on uuringud, mis loodetavasti võimaldavad teadlastel uurida viise, kuidas ennustada hüperprogressiooni tekkimist, ja leida viise selle nähtuse vältimiseks.
Riskitegurid
Kahjuks ei ole praegu lihtsaid teste (biomarkereid), et ennustada, millistel patsientidel võib tekkida hüperprogressioon, ehkki on märgitud mõned võimalikud riskifaktorid. Mõnes uuringus on leitud, et hüperprogressioon on sagedasem inimestel, kellel on suurem kasvajakoormus (suuremad kasvajad või suurem metastaaside arv), teistel aga mitte. Mõni on leidnud, et seda esineb sagedamini halva jõudlusega inimestel, kuid teistel mitte. Pea- ja kaelavähi korral näib see olevat sagedasem eakatel inimestel (kuid teistes uuringutes seda ei nähta), samuti inimestel, kes korduvad varem kiiritusravi saanud piirkondades.
Katsed ennustada, kes tõenäolisemalt reageerivad kontrollpunkti inhibiitoritele (näiteks PD-L1 tasemed), ei näi olevat (praegusel ajal) seotud hüperprogressiooniga.
Spetsiifilised geneetilised muutused kasvajarakkudes
Inimestel, kellel on kasvajad, millel on spetsiifilised geneetilised muutused (sellised muutused nagu mutatsioonid ja ümberkorraldused), näib olevat suurem hüperprogresseerumise oht.
Inimestel, kellel on EGFR-i mutatsioone kandvad kasvajad, võib suurema tõenäosusega tekkida hüperprogressioon, kusjuures esinemissagedus on ühes uuringus 20%. Risk oli oluliselt suurem inimestel, kellel oli MDM2 amplifikatsioon (50%) ja MDM4 amplifikatsioon (67%). Tundub, et riski suurendavad ka kasvajad koos DNMT3A muutustega.
Genoomsete muutuste, näiteks EGFR inhibiitorite testimine on praegu soovitatav kõigile, kes põevad mitte-väikerakulist kopsuvähki, eriti kopsu adenokartsinoomi, kuid seda ei tehta tavapäraselt kõigile, kellel on kasvajaid, mida ravitakse immunoteraapiaga ja seetõttu on palju õppida . Testide, näiteks järgmise põlvkonna sekveneerimine (testid, mis kontrollivad kasvajate võimalikke geneetilisi muutusi, laialdasem kasutamine) võib tulevikus laiemalt määratleda nii neid kui ka teisi geneetilisi riskitegureid.
Diagnoos
Hüperprogressiooni diagnoosimine võib olla keeruline. Kuna kontrollpunkti inhibiitorid võivad mõnikord põhjustada püsiva ravivastuse, on oluline mitte hüpata diagnoosi juurde ja katkestada ravi liiga kiiresti. Samal ajal, kuna hüperprogressioon on seotud madalama ellujäämisega, on oluline see võimalikult kiiresti tabada. Hüperprogressiooni võib kahtlustada kas siis, kui pildistamise uuringutes paistab kasvaja suurenevat või kui inimesel ilmnevad sümptomid oluliselt halvenenud.
Millal see juhtub?
Hüperprogressioon võib tekkida kiiresti ja seda on dokumenteeritud juba kahe päeva jooksul pärast immunoteraapia annuse manustamist. 2019. aasta juhtumiraportis märgiti kopsuvähiga patsient, kelle kopsukasvaja suurus suurenes 40 millimeetrilt 57 millimeetrile kaks päeva pärast Keytruda saamist.
Biopsia leiud
Hüperprogresseeruva kasvaja biopsia võib aidata eristada pseudoprogressiooni hüperprogressioonist, kuid on invasiivne. Seetõttu kasutatakse diagnoosi seadmisel kõige sagedamini kliinilist otsust.
Tõstatatud on võimalus kasutada vedelaid biopsiaproove (vereanalüüsid rakuvaba ringleva kasvaja DNA leidmiseks), ehkki sellest pole siiani hästi aru. Kuigi on ennustatud, et rakuvaba DNA peaks vähenema, kui see on pseudoprogressioon, ja suurenema, kui see on hüperprogressioon, on sellele küsimusele vastamiseks vaja kliinilisi uuringuid.
Sümptomid vs pildi uuringud
Hüperprogressiooni diagnoosi seadmisel on inimese üldise tervise ja sümptomite hindamine kriitilise tähtsusega.
Kui pildistamistestides täheldatakse kasvaja suuruse suurenemist (ja / või metastaaside suurenemist), tuleb seda korreleerida kliiniliste sümptomitega. Kui sümptomid süvenevad (näiteks suurenenud valu, üldine tervislik seisund halveneb jne), võib osutuda vajalikuks immunoteraapia ravimi kohene katkestamine. Kui aga inimesed näivad olevat stabiilsed või paranevad sümptomite osas, võib immunoteraapiat sageli sümptomite ja skannide jälgimiseks sageli ettevaatlikult jätkata.
Kui sümptomid halvenevad, tuleb kohe teha pilditesti. Kasvaja suuruse suurenemine võib viidata hüperprogressioonile. Isegi kui skaneerimine on normaalne, tuleb kaaluda teiste süvenemise põhjuste (näiteks immunoteraapia ravimite kõrvaltoimete) hindamist.
Kindlasti on iga inimene erinev ja kõik otsused immunoteraapia jätkamise või lõpetamise kohta nõuavad inimese konkreetse olukorra vaatamist.
Diferentsiaaldiagnoos
Nii pseudoprogression kui ka interstitsiaalne kopsuhaigus (immunoteraapia võimalik tüsistus) võivad varakult tunduda sarnased hüperprogressiooniga ja neid tuleb diferentsiaaldiagnostikas arvesse võtta.
Juhtimine ja ravi
Kui hüperprogressiooni kahtlustatakse tugevalt, tuleb immunoteraapia kohe katkestada. Järgmised sammud pole aga täpselt määratletud, kuna phemonenon on suhteliselt uus. Lisaks on hüperprogressiooni esinemise järel paljud inimesed väga haiged ega pruugi täiendavaid ravimeetodeid hästi taluda. Üldiselt arvatakse, et rakutsüklit mõjutavate kemoteraapia ravimite (näiteks taksool (paklitakseel)) kiire kasutamine võib olla järgmine samm nende seas, kes suudavad edasist ravi taluda.
Prognoos
Nagu varem märgitud, ei tähenda hüperprogressioon mitte ainult kasvaja kiiremat kasvu, vaid ka madalamat elulemust, kui muidu oodata võiks (vähemalt ühes uuringus).
Ärahoidmine
Praegu on raske ennustada, kellel tekib immunoteraapiaravimitel hüperprogressioon ja millal siis nende ravimite kasutamist kahtluse alla seada. Samuti pole teada, kas on muid viise riski vähendamiseks. EGFR-i mutatsioonidega inimeste hüperprogressiooni suurenenud määra pärast on olnud muret, kuid enamik teadlasi ei usu, et see on põhjus, miks ravimeid täielikult vältida. Seevastu tuleb siiski kaaluda võimalust, et nende ravimite kasutamine võib põhjustada püsiva ravivastuse (ja pikendada eluiga).
Sõna Verywellist
Hüperprogressioon on väljakutsuv nähtus, mis on üha enam murettekitav vähivastaste immunoteraapiaravimite laialdase kasutuselevõtu korral. Ühelt poolt kontrollpunkti inhibiitorite viivitamatu peatamine, kui hüperprogressioon on kriitiline, kuna see seisund võib vähendada ellujäämist, kuid on oluline mitte visata vanasõna last koos vanniveega; kui see on hüperprogressiooni asemel pseudoprogressioon, võib ravimi kasutamise lõpetamine põhjustada potentsiaalselt elupäästva ravi katkestamise.
Kuna praegu pole lihtsat diagnostilist testi, mis saaks hüperprogressiooni eristada pseudoprogressioonist või muudest immunoteraapia ravimite kõrvaltoimetest, on vajalik hoolikas ja individuaalne kliiniline hinnang.
Sama kliinilist otsust on vaja, kui otsustatakse immunoteraapia ravimite kasutamine nende jaoks, kellel võib olla suurem risk; näiteks neil, kellel on kasvajad EGFR mutatsioonide või MDM2 / MDM4 muutustega. Hüperprogressiooni esinemissageduse parem mõistmine ja püsivate reaktsioonide esinemissagedus inimestel, kellel on need muutused, võib selle selgemaks muuta.
Lähitulevikus teame tõenäoliselt palju rohkem. Hüperprogressiooni ajal võetud vedelate biopsiate ja kasvajabiopsiate hindamine aitab teadlastel alusmehhanismi paremini mõista. Edasised uuringud aitavad loodetavasti ka arstidel paremini ennustada, kellel võib see vähiravi tõsine komplikatsioon tekkida või mitte. Samuti arvatakse, et hüperprogressiooni vastu võitlevad ravimid (näiteks MDM2 inhibiitorid) võivad tulevikus olla üks võimalus.